Des recommandations probantes pour surveiller l’innocuité des antipsychotiques de deuxième génération chez les enfants et les adolescents

HISTORIQUE :

Au Canada, l’utilisation d’antipsychotiques, notamment les antipsychotiques de deuxième génération (ADG), a augmenté de façon considérable depuis cinq ans chez les enfants ayant des troubles de santé mentale. Ces médicaments ont le potentiel de causer de graves complications métaboliques et neurologiques lorsqu’on les utilise de manière chronique.

OBJECTIF :

Synthétiser les données probantes relatives aux effets secondaires métaboliques et neurologiques précis associés à l’usage d’ADG chez les enfants et fournir des recommandations probantes sur la surveillance de ces effets secondaires.

MÉTHODOLOGIE :

Les auteurs ont procédé à une analyse systématique des essais cliniques contrôlés des ADG auprès d’enfants. Ils ont fait des recommandations à l’égard de la surveillance de l’innocuité des ADG d’après un modèle de classification fondé sur le système GRADE (système de notation de l’évaluation et de l’élaboration des recommandations). Lorsque les données probantes n’étaient pas suffisantes, ils fondaient leurs recommandations sur le consensus et l’avis d’experts. Un groupe consensuel multidisciplinaire a analysé toutes les données probantes pertinentes et est parvenu à un consensus à l’égard des recommandations.

RÉSULTATS :

Les recommandations probantes portant sur la surveillance de l’innocuité des ADG figurent dans les présentes lignes directrices. Les auteurs indiquent la qualité des recommandations relatives à des examens physiques et tests de laboratoire précis à l’égard de chaque ADG à des moments déterminés.

CONCLUSION :

De multiples essais aléatoires et contrôlés ont permis d’évaluer l’efficacité de bon nombre des ADG utilisés pour traiter les troubles de santé mentale en pédiatrie. Toutefois, leurs avantages ne sont pas sans risques : on observe à la fois des effets secondaires métaboliques et neurologiques chez les enfants traités au moyen d’ADG. Le risque de prise de poids, d’augmentation de l’indice de masse corporelle et de taux lipidiques anormaux est plus élevé à l’utilisation d’olanzapine, suivie de la clozapine et de la quétiapine. Quant au risque d’effets secondaires neurologiques des traitements, il est plus élevé à l’utilisation de rispéridone, d’olanzapine et d’aripiprazole. Des interventions de surveillance pertinentes des effets secondaires amélioreront la qualité des soins des enfants traités à l’aide de ces médicaments.

Abstract

BACKGROUND:

The use of antipsychotics, especially second-generation antipsychotics (SGAs), for children with mental health disorders in Canada has increased dramatically over the past five years. These medications have the potential to cause major metabolic and neurological complications with chronic use.

OBJECTIVE:

To synthesize the evidence for specific metabolic and neurological side effects associated with the use of SGAs in children, and provide evidence-based recommendations for the monitoring of these side effects.

METHODS:

A systematic review of controlled clinical trials of SGAs involving children was performed. Recommendations for monitoring SGA safety were made according to a classification scheme based on the GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) system. When there was inadequate evidence, recommendations were based on consensus and expert opinion. A multidisciplinary consensus group reviewed all relevant evidence and reached consensus on the recommendations.

RESULTS:

The present guidelines provide evidence-based recommendations for monitoring SGA safety. The strength of recommendations for specific physical examination manoeuvres and laboratory tests are provided for each SGA medication at specific time points.

CONCLUSION:

Multiple randomized controlled trials evaluated the efficacy of many of the SGAs in paediatric mental health disorders. These benefits, however, are not without risks – both metabolic and neurological side effects occur in children treated with SGAs. The risk of weight gain, increased body mass index and abnormal lipid levels is greatest with olanzapine, followed by clozapine and quetiapine. The risk of neurological side effects of the treatment is greatest with risperidone, olanzapine and aripiprazole. Appropriate monitoring procedures for adverse effects will improve the quality of care of children treated with these medications.

Les antipsychotiques de deuxième génération (ADG) incluent sept médicaments offerts au Canada : la clozapine, l’olanzapine, la rispéridone, la quétiapine, la ziprasidone, la palipéridone et l’aripiprazole. Ces médicaments sont classés comme « atypiques » par rapport aux antipsychotiques de première génération, en raison de leurs propriétés chimiques, qui incluent une dissociation rapide des récepteurs dopaminergiques de type 2 et le blocage des récepteurs sérotoninergiques de type 2A. Les ADG sont employés dans une utilisation non autorisée chez les enfants et les adolescents canadiens pour soigner de nombreux troubles de santé mentale, y compris le comportement agressif et oppositionnel chez les enfants ayant un trouble de déficit de l’attention avec hyperactivité (TDAH), un trouble des conduites, une irritabilité liée aux troubles du spectre autistique, des tics, des troubles de l’humeur et une schizophrénie. Les essais aléatoires et contrôlés (EAC) ont démontré l’efficacité de bien des antipsychotiques atypiques utilisés pour soigner ces troubles. En ce moment, puisqu’aucun des ADG n’a reçu d’indications officielles de Santé Canada pour le traitement des enfants de moins de 18 ans, toutes les ordonnances pour les enfants sont en utilisation non autorisée.

Selon les données probantes, l’utilisation d’antipsychotiques, notamment les ADG, a considérablement augmenté pour les enfants et les adolescents ayant des troubles de santé mentale (1). En effet, de 2005 à 2009, les médecins ont recommandé 114 % plus d’antipsychotiques pour les enfants et les adolescents, surtout pour soigner un diagnostic primaire de TDAH (17 %), de trouble de l’humeur (16 %), de trouble des conduites (14 %) ou de trouble psychotique (13 %). Le nombre de recommandations d’antipsychotiques pour soigner des TDAH a plus que triplé au cours de cette période de cinq ans. Le nombre d’ordonnances de ces médicaments pour les enfants a augmenté annuellement, malgré les données démographiques de Statistique Canada selon lesquelles le nombre d’enfants de zéro à 19 ans a légèrement diminué au Canada au cours de chacune de ces années. D’après les données sur la durée moyenne d’utilisation d’antipsychotiques par les enfants au Canada, ces médicaments sont utilisés pendant de longues périodes. Ainsi, la durée moyenne d’utilisation de rispéridone était de 179 jours chez les enfants de un à six ans, de 334 jours chez les enfants de sept à 12 ans et de 408 jours chez les adolescents de 13 à 18 ans.

Étant donné l’augmentation de la fréquence et de la durée d’utilisation des ADG chez les enfants et les adolescents, il convient de procéder à une évaluation détaillée du risque d’effets secondaires métaboliques et neurologiques chez les enfants. Le présent document vise à synthétiser les données probantes relatives aux effets secondaires métaboliques et neurologiques liés à l’utilisation d’ADG chez les enfants et de faire des recommandations probantes à cet égard. Ainsi, les questions cliniques suivantes sont abordées dans les présentes lignes directrices :

1. Quelles sont les données probantes relatives aux effets secondaires métaboliques et neurologiques associés au traitement des troubles de santé mentale pédiatrique à l’aide d’ADG?

2. Quand et comment les cliniciens devraient-ils surveiller les effets secondaires métaboliques et neurologiques à l’amorce d’un traitement à l’ADG chez un enfant ou un adolescent?

Les présentes lignes directrices s’appliquent aux enfants et adolescents de 18 ans ou moins à qui on a prescrit un ADG pour traiter un trouble de santé mentale. Les psychiatres, les pédiatres, les pédiatres du développement, les neurologues et les omnipraticiens sont les utilisateurs ciblés par ces lignes directrices. Les présentes lignes directrices cherchent à s’appuyer sur des travaux antérieurs dans le domaine de la surveillance des ADG (2,3) en fournissant une analyse systématique des données probantes et en liant les recommandations de surveillance à la qualité des données probantes. Il est à souligner que l’exécution d’électrocardiogrammes, le nombre absolu de neutrophiles et l’examen à l’aide d’une lampe à fente dans le cadre de la surveillance dépassent le cadre des présentes lignes directrices. Les cliniciens peuvent consulter les travaux de Blair et Taggart (4) pour obtenir des conseils sur la surveillance par électrocardiogrammes. Ils peuvent également consulter la monographie sur la clozapine au sujet des exigences relatives au nombre absolu de neutrophiles (5) requis à l’égard de la prescription de médicament, et la monographie sur la quétiapine (6) au sujet des examens à l’aide d’une lampe à fente.

MÉTHODOLOGIE

Les auteurs ont procédé à une analyse systématique des essais cliniques contrôlés sur les ADG chez les enfants et les adolescents. Les EAC à double insu sur les ADG, menés expressément au sein de la population pédiatrique en raison d’un trouble de santé mentale, en faisaient partie. En outre, des études de cohorte ouvertes et prospectives de plus de 12 semaines étaient également incluses afin de colliger de l’information sur les effets secondaires à plus long terme. En l’absence de données sur les effets secondaires des médicaments à partir des essais cliniques ou des études de cohorte prospectives, les auteurs ont examiné les études de cohorte rétrospectives, les séries de cas, les rapports de cas ou les programmes de surveillance des médicaments. Il existe des essais non publiés sur les ADG, mais ils sont exclus de l’analyse des données probantes, à moins que les données publiées soient rares. Les ADG ont tous été évalués individuellement, y compris la rispéridone, l’olanzapine, la quétiapine, l’aripiprazole, la clozapine, la ziprasidone et la palipéridone. Les effets secondaires métaboliques et neurologiques étaient les issues primaires évaluées, telles qu’elles étaient mesurées à l’aide d’examens physiques, d’échelles d’évaluation ou de tests de laboratoire. Pour trouver des articles pertinents en vue de l’analyse, les chercheurs ont fait des recherches dans les bases de données Medline (1996 à mai 2010) et Embase (1996 à mai 2010) au moyen de stratégies de recherches ultra-sensibles des essais cliniques et des études de cohorte dans la population pédiatrique. Deux réviseurs indépendants ont analysé les résumés extraits de ces recherches afin de trouver des articles potentiellement pertinents. Deux réviseurs ont lu attentivement les articles intégraux de manière indépendante afin de déterminer si les critères d’inclusion étaient respectés.

Les auteurs ont évalué la qualité méthodologique des essais cliniques au moyen des critères élaborés par le groupe de travail sur les services préventifs des États-Unis (7). Ils ont également évalué les essais au moyen du système GRADE (système de notation de l’évaluation et de l’élaboration des recommandations) (8). Deux auteurs ont procédé à une évaluation indépendante de la qualité méthodologique de chaque étude incluse dans le présent article. Compte tenu de leur respect des critères de qualité, elles obtenaient un classement bon, moyen ou faible, et la qualité des preuves était considérée comme solide ou faible.

Afin d’obtenir une synthèse, les chercheurs ont effectué une méta-analyse des données. Ils l’ont effectuée à l’égard des issues courantes de chaque médicament, par rapport à un placebo ou à un autre médicament. Ils ont utilisé à la fois des modèles d’effets aléatoires et d’effets fixes. Ils ont privilégié les modèles d’effets aléatoires lorsque la statistique I2 était supérieure à 40 %. Ils ont décrit les résultats de chaque étude de cohorte ouverte ou prospective. Ils ont combiné les EAC de trois mois ou moins, et combiné celles de plus de trois mois dans des analyses distinctes. Ils ont procédé à ces analyses distinctes pour établir s’il y avait des différences quant aux effets secondaires à court et à long terme. Ils ont utilisé les RRR d’une IC de 95 % pour les issues binaires. Pour ce qui est des issues continues, ils ont utilisé des différences moyennes pour analyser les données. Toutes les analyses portaient sur tous les participants des groupes de traitement dont ils faisaient partie. Les chercheurs ont évalué l’hétérogénéité clinique en comparant la conception des essais et la répartition des facteurs de risque importants. En examinant la statistique I2, c’est-à-dire une quantité approximative qui décrit la proportion de variation d’évaluations ponctuelles causées par l’hétérogénéité des études plutôt que par l’erreur d’échantillonnage, les chercheurs ont évalué l’hétérogénéité. En outre, ils ont effectué un test du khi-carré pour déterminer la qualité des données probantes à l’appui de l’hétérogénéité véritable.

Les résultats de l’analyse systématique des publications sont présentés sous forme résumée dans le présent article. Les lecteurs qui souhaitent lire l’analyse complète et l’exposé des résultats de l’analyse systématique devraient se reporter aux études de Pringsheim et coll. (9,10).

Le classement des recommandations

Les chercheurs ont fait des recommandations relatives à la surveillance de l’innocuité des ADG conformément à un modèle de classement fondé sur le système GRADE (8) (tableau 1). Ils ont modifié le système GRADE pour refléter que même si de bonnes données probantes indiquent la présence d’effets secondaires précis lors de l’utilisation d’ADG, aucune donnée probante n’étaye les issues de la surveillance de ces effets secondaires. Ainsi, selon le système créé pour classer les recommandations, si de bonnes données probantes indiquent qu’un effet secondaire précis se produit à cause d’un traitement aux ADG, la surveillance de l’effet secondaire en question peut améliorer les issues de santé à long terme. Par conséquent, les recommandations sont classées selon la qualité des données probantes démontrant qu’un effet secondaire précis se produit avec l’utilisation du médicament ainsi que selon les bienfaits et fardeaux perçus de la surveillance. Une recommandation solide peut s’appliquer à la plupart des patients dans la plupart des cas, sans réserve. Si la recommandation est faible, la mesure exemplaire peut différer selon la situation. Lorsque les données probantes ne suffisaient pas pour faire des recommandations, celles-ci se fondaient sur le consensus et l’opinion d’experts. Un groupe consensuel de 20 personnes, possédant des compétences dans les domaines de la psychiatrie, de la neurologie, de la pédiatrie, de l’endocrinologie, de la cardiologie, de la néphrologie et de la médecine de famille, ont participé à une conférence de deux jours. Le groupe des lignes directrices de la Canadian Alliance for Monitoring Effectiveness and Safety of Antipsychotics in Children (CAMESA) n’a reçu aucune commandite de l’industrie et a pu élaborer le présent manuscrit de manière indépendante, sans restrictions. Les données probantes ont été présentées et discutées, et les techniques d’un groupe nominal faisant appel à un facilitateur compétent ont permis d’atteindre un consensus à l’égard des recommandations. Des recommandations distinctes portaient sur les mesures de surveillance au départ (avant l’amorce de la médication), puis trois mois, six mois et un an plus tard.

La participation des évaluateurs

Pour connaître les points de vue et les préférences des patients quant aux effets secondaires et à la surveillance des ADG, deux séances de groupe de travail auprès de familles d’enfants et d’adolescents ayant des troubles de santé mentale ont été organisées. Deux chercheurs d’expérience dans le domaine des études qualitatives ont dirigé ces séances de groupes de travail, qui ont exposé leurs observations au groupe consensuel, lequel a incorporé l’information au moment de ses recommandations. Les lignes directrices feront l’objet d’un projet pilote dans deux centres universitaires afin d’en évaluer la faisabilité au cours de la prochaine année ou des deux prochaines années. Au moment de l’analyse des résultats de l’évaluation de ce projet pilote, les auteurs affineront le protocole de surveillance et intégreront les données probantes émergentes sur les effets secondaires des ADG publiées entretemps à la mise à jour des lignes directrices subséquentes. Des membres de la Société canadienne de pédiatrie et de l’Académie canadienne de la psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent ont procédé à l’analyse externe des présentes lignes directrices avant leur publication.

RÉSULTATS

La rispéridone

L’analyse contenait 57 articles sur l’utilisation de la rispéridone chez les enfants. Les auteurs ont repéré des données probantes sur les effets indésirables suivants liés au traitement à la rispéridone :

• Prise de poids moyenne plus élevée avec la rispéridone qu’avec un placebo, pour une différence moyenne de 1,72 kg (95 % IC 1,17 à 2,26) dans les EAC de 12 semaines ou moins, et pour une différence moyenne de 2,09 kg (95 % IC 1,64, 2,55) dans les EAC de six mois

• Taux de prolactine élevés en fin d’étude par rapport au placebo (EAC de 12 semaines ou moins), pour une différence moyenne de 899,99 pmol (95 % IC 729,56 à 1 074,78)

• Risque considérablement plus élevé d’effets secondaires extrapyramidaux par rapport au placebo, pour un RRR de 3,55 (P<0,00001), et taux élevés de traitement anticholinergique pour soigner les effets secondaires extrapyramidaux

• Augmentation de l’indice de masse corporelle (IMC) moyen de 1,92 kg/m², augmentation moyenne du tour de taille de 5,1 cm et augmentation significative des taux de triglycérides après 10,8 semaines de traitement

• Rapports de cas de diabète ou d’hyperglycémie associé à la rispéridone chez les enfants

• Prise de poids continue et augmentation de l’IMC dans les études ouvertes d’une durée de deux ans ou moins, élévation variable des taux de prolactine et tendance à la diminution des taux de prolactine au fil du temps.

D’après les données probantes, les recommandations visant la surveillance de l’innocuité de la rispéridone chez les enfants sont présentées aux tableaux 2 et 3.

L’olanzapine

L’analyse contenait 25 articles sur l’utilisation de l’olanzapine chez les enfants. Les auteurs ont repéré des données probantes sur les effets indésirables suivants liés au traitement à l’olanzapine :

• Prise de poids moyenne et augmentation de l’IMC plus élevées avec l’olanzapine qu’avec un placebo, pour une différence moyenne de 3,47 kg (95 % IC 2,94 à 3,99) et de 1,28 kg/m² (95 % IC 0,96 à 1,59), respectivement, dans les EAC de moins de huit semaines

• Prise de poids moyenne et augmentation de l’IMC plus élevées avec l’olanzapine qu’avec la rispéridone, pour une différence moyenne de 2,41 kg (95 % IC 0,98 à 3,83) et de 0,90 kg/m² (95 % IC 0,42 à 1,38), respectivement

• Plus grand risque de taux de triglycérides élevé en tout temps pendant le traitement à l’olanzapine qu’avec un placebo, pour un RRR de 5,13 (95 % ICI 2,78 à 9,45)

• Augmentation des taux de cholésterol total avec l’olanzapine par rapport à un placebo, pour une différence moyenne de 0,095 mmol/L (P<0,001)

• Plus grand risque de taux de prolactine élevés en tout temps pendant le traitement chez les patients soignés à l’olanzapine que chez ceux qui prenaient un placebo, pour un RRR de 30,52 (P<0,00001)

• Plus grand changement du taux d’aspartate aminotransférase par rapport aux données de départ chez les enfants traités à l’olanzapine, pour une différence moyenne de 8,98 U/L (95 % IC 5,1 à 12,78), et plus grand changement du taux d’alanine aminotransférase par rapport aux données de départ, pour une différence moyenne de 22,5 (95 % IC 14,26 à 30,74); risque d’augmentation cliniquement significative du taux d’alanine aminotransférase plus élevé avec l’olanzapine, pour un RRR de 18,74 (P=0,0005)

• Taux élevés de traitement anticholinergique pour traiter des symptômes extrapyramidaux

• Après une moyenne de 10,8 semaines de traitement, prise de poids moyenne de 8,5 kg, augmentation moyenne du tour de taille de 8,55 cm et modifications négatives considérables des taux de cholestérol, de triglycérides, de glucose et d’insuline entre le début et la fin de l’étude

D’après les données probantes, les recommandations visant la surveillance de l’innocuité de l’olanzapine chez les enfants sont présentées aux tableaux 2 et 3.

La quétiapine

L’analyse contenait 17 articles sur l’utilisation de la quétiapine. Les auteurs ont repéré des données probantes sur les effets indésirables suivants liés au traitement à la quétiapine :

• Prise de poids moyenne plus élevée avec la quétiapine qu’avec un placebo, pour une différence moyenne de 1,41 kg (95 % IC 1,10 à 1,81) dans les EAC de moins de huit semaines

• Changement moyen des taux de prolactine ne différant pas de manière significative entre les groupes de traitement

• Changements significatifs des taux de triglycéride à jeun avec la quétiapine par rapport au placebo

• Aucune différence significative entre la quétiapine et un placebo pour ce qui est des échelles de symptômes extrapyramidaux

• Au bout de 10,8 semaines de traitement, augmentation significative de l’IMC, du tour de taille et des changements négatifs des taux de cholestérol total et de triglycérides entre le début et la fin de l’étude

• Lors des essais de plus de trois mois, prise de poids continue, augmentation de l’IMC, augmentation significative des taux de thyréostimuline et diminution des taux de thyroxine libres

• Rapports de cas pédiatriques d’hyperglycémie ou de diabète associé à la quétiapine

D’après les données probantes, les recommandations visant la surveillance de l’innocuité de la quétiapine chez les enfants sont présentées aux tableaux 2 et 3.

L’aripiprazole

L’analyse contenait huit articles sur l’utilisation de l’aripripazole. Les auteurs ont repéré des données probantes sur les effets indésirables suivants liés au traitement à l’aripiprazole :

• Prise de poids moyenne et augmentation de l’IMC plus élevées avec l’aripiprazole qu’avec un placebo, pour une différence moyenne de 0,85 kg (95 % IC 0,57 à 1,13) et de 0,27 kg/m² (95 % IC 0,11 à 0,42) dans les EAC de moins de huit semaines

• Incidence de taux élevés de glycémie, de triglycérides, de lipoprotéines de basse densité ou de cholestérol total ou de taux faible de lipoprotéines de haute densité non significativement différents entre les groupes de traitement

• Diminution significativement plus importante des taux de prolactine après le traitement, pour une différence moyenne de −218,69 pmol (95 % IC −339,13 à −98,26) par rapport au placebo

• Risque plus élevés d’effets secondaires extrapyramidaux par rapport au groupe sous placebo, pour un RRR de 3,70 (P<0,0001)

• Après une période médiane de 10,8 semaines de traitement, augmentation du tour de taille de 5,4 cm

D’après les données sur les effets secondaires présentées dans ces études, les recommandations visant la surveillance de l’innocuité de l’aripiprazole chez les enfants sont présentées aux tableaux 2 et 3.

La clozapine

L’analyse contenait huit articles sur l’utilisation de la clozapine. Les auteurs ont repéré des données probantes sur les effets indésirables suivants liés au traitement à la clozapine :

• Prise de poids et augmentation de l’IMC comparables à celles de l’olanzapine dans les essais de moins de 12 semaines

• Élévation des taux de cholestérol et de triglycérides par rapport au traitement à la clozapine

• D’après les données sur les effets secondaires présentées dans ces études, les recommandations visant la surveillance de l’innocuité de la clozapine chez les enfants sont présentées aux tableaux 2 et 3.

La ziprasidone

L’analyse contenait cinq articles sur l’utilisation de la ziprasidone. Les auteurs ont repéré des données probantes sur les effets indésirables suivants liés au traitement à la ziprasidone :

• Prise de poids similaire entre les groupes traités à la ziprasidone et ceux traités par un placebo dans un EAC de huit semaines

• Aucuns changements indésirables des taux de glucose, de cholestérol ou de triglycérides dans des études ouvertes d’un maximum de six mois

• Effets secondaires extrapyramidaux, y compris l’akathisie, la dyskinésie et les réactions dystoniques aiguës

D’après les données disponibles, les recommandations visant la surveillance de l’innocuité de la ziprasidone chez les enfants sont présentées aux tableaux 2 et 3. Étant donné le peu de données à court et à long terme sur les effets secondaires de la ziprasidone chez les enfants, de nombreuses recommandations se fondent sur un consensus plutôt que sur des données probantes. Lorsque plus d’EAC sur la ziprasidone chez les enfants auront été effectuées, il est probable que les recommandations sur la surveillance de l’innocuité changeront.

La palipéridone

Aucun EAC ni aucune étude prospective ouverte n’a été publiée sur la palipéridone utilisée chez les enfants. Il est donc impossible des faire des recommandations probantes sur la surveillance des effets indésirables de la palipéridone chez les enfants.

EXPOSÉ

De multiples EAC ont permis d’évaluer l’efficacité de nombreux ADG dans le cadre de troubles de santé mentale en pédiatrie. Ces médicaments constituent un ajout utile aux possibilités thérapeutiques offertes pour soigner plusieurs troubles de santé mentale pédiatrique. Ces bienfaits, cependant, ne sont pas sans risque : tant des effets secondaires métaboliques que neurologiques se manifestent chez les enfants traités à l’aide de ces ADG. Le risque de prise de poids, d’augmentation de l’IMC et de taux de lipides anormaux est plus élevé avec la prise d’olanzapine, suivie de la clozapine et de la quétiapine. Le risque d’effets neurologiques du traitement est plus élevé avec la prise de rispéridone, d’olanzapine et d’aripiprazole. Les effets secondaires neurologiques sont très rares chez les enfants traités à la quétiapine et à la clozapine. Il n’existe pas assez de données pédiatriques sur la ziprasidone pour tirer une conclusion.

Les présentes lignes directrices portaient précisément sur les effets secondaires métaboliques et neurologiques, ainsi que sur la manière de les surveiller. Les ADG peuvent provoquer d’autres effets secondaires qui ne sont pas abordés dans le présent article, y compris la sédation, la sursalivation, une diminution du nombre absolu de neutrophiles (avec la prise de clozapine), les cataractes (avec la prise de quétiapine) et la prolongation de l’intervalle QTc. Les cliniciens qui prescrivent ces médicaments devraient se familiariser avec les principaux effets indésirables associés aux ADG qu’ils prescrivent et consulter des ressources pertinentes sur le moment de calculer le nombre absolu de neutrophiles (5), ainsi que d’effectuer des électrocardiogrammes (4) et des examens au moyen d’une lampe à fente (6). Les utilisateurs de ces lignes directrices devraient savoir que les auteurs ont également préparé des lignes directrices distinctes sur la prise en charge des complications métaboliques et neurologiques liées aux ADG qui sont décelées pendant les interventions de surveillance.

Pour ce qui est des effets secondaires métaboliques du traitement à l’ADG, les conséquences à long terme de l’obésité et de la dyslipidémie sur la santé des enfants sont préoccupantes. Un IMC plus élevé pendant l’enfance s’associe à un risque plus élevé de coronaropathie à l’âge adulte (11). Une étude de cohorte prospective menée auprès de 2 195 enfants suivis pendant 21 ans (12) a révélé que les déterminants à l’adolescence du syndrome métabolique à l’âge adulte incluent l’obésité, des taux de triglycérides élevés, des taux d’insuline et de protéine C réactive ainsi que des antécédents familiaux d’hypertension et de diabète de type 2. L’obésité, le cholestérol à lipoprotéines de basse densité élevé et le cholestérol à lipoprotéines de haute densité faible pendant l’enfance s’associent à une diminution de l’élasticité des artères carotides à l’âge adulte, un changement physiopathologique précoce favorable à l’apparition d’athérosclérose (13). Il faut également tenir compte des conséquences sociales et affectives de l’obésité chez un enfant qui peut déjà être considéré comme différent en raison de son trouble de santé mentale. Une étude prospective a démontré que les femmes ayant eu un syndrome métabolique pendant l’enfance affichaient des taux plus élevés de symptômes dépressifs à l’âge adulte que les femmes qui n’avaient pas eu ce syndrome (14).

Compte tenu des données probantes d’effets secondaires métaboliques chez les enfants traités à l’aide d’ADG et des séquelles à long terme de ces problèmes, il convient de surveiller tous les enfants à qui on prescrit des ADG. Il y a toutefois eu une lacune remarquable dans le transfert des données de recherche en changements dans la pratique clinique. D’après des données des États-Unis, le taux de tests métaboliques a peu changé après la diffusion de l’avertissement de la Food and Drug Administration, en 2003, sur le risque que les ADG causent le diabète, et après celle des recommandations de l’American Diabetes Association et de l’American Psychiatric Association (15), en 2004, selon lesquelles tous les patients qui prennent des ADG devraient subir un test de glucose et de lipide. Dans l’évaluation de 109 451 personnes qui avaient droit à l’assurance-maladie publique et qui prenaient des ADG aux États-Unis (l’échantillon incluait 25 % d’enfants), les taux de test initiaux (avertissement préalable) étaient faibles (glucose 27 % et lipides 10 %). L’avertissement de la Food and Drug Administration et les recommandations de l’American Diabetes Association/American Psychiatric Association ne s’associaient pas à une augmentation du test de glucose chez les patients traités aux ADG et étaient reliées seulement à une augmentation marginale des taux de tests lipidiques (1,7 % [P<0,02]) (16).

Les auteurs ont tenté de créer un protocole de surveillance fondé sur des faits probants que les médecins doivent respecter lorsqu’ils prescrivent un ADG à un enfant ayant un trouble de santé mentale. Comme le risque d’effets secondaires métaboliques et neurologiques varie selon l’ADG, ils précisent la catégorie de recommandation associée à l’effet secondaire précis de chaque médicament. Ces mesures ajoutent une touche de complexité que les médecins doivent respecter, mais il faut tenir compte des différences importantes dans les profils d’effets secondaires des ADG. Les auteurs ont créé des tableaux résumés de la surveillance de l’examen physique et des tests de laboratoire précisant les catégories de recommandation selon chaque ADG (tableaux 2 et 3). Conscients que certains cliniciens ne possèdent pas des ressources suffisantes pour mettre ces recommandations en pratique, ils ont également créé un outil simplifié de surveillance et de dépistage unique (tableau 4) pour en faciliter l’utilisation en milieu clinique. L’intégralité de l’outil d’évaluation, de dépistage et de surveillance métaboliques (dont le tableau 4 est extrait) est accessible, en anglais, par voie électronique (http://keltymentalhealth.ca/partner/provincial-mental-health-metabolic-program) à l’onglet Resources.

L’expérience laisse croire que, dans les situations où les ADG sont recommandés, on met à l’essai en moyenne de deux à trois ADG chez un patient donné (données non publiées). Par conséquent, il est important de prendre des mesures complètes au départ chez les patients qui reçoivent un ADG. La recommandation à souligner au tableau 4 est celle d’effectuer une évaluation clinique, y compris les mesures de l’examen physique, telles que la mesure de la taille, du poids, du tour de taille et de la tension artérielle quatre et huit semaines après l’amorce de l’ADG. En plus de déterminer l’efficacité du médicament après son amorce, une surveillance attentive à ces moments précis s’impose compte tenu des données probantes à jour, qui indiquent la survenue possible de changements significatifs du poids et du tour de taille dans les quatre semaines suivant l’amorce de l’ADG (17). Une intervention précoce, accompagnée de mesures prudentes sur le mode de vie si le poids ou le tour de taille augmentent dans les trois mois suivant l’amorce d’un traitement à l’aide d’un ADG, peut atténuer ces effets secondaires métaboliques.

Il est recommandé de surveiller la prolactine après trois mois de traitement à la rispéridone ou à l’olanzapine, et après six mois de traitement à la ziprasidone et, si elle demeure normale, tous les ans par la suite chez les enfants asymptomatiques. En effet, avant la puberté, il se peut que les enfants ne manifestent pas de symptômes cliniques ou de signes d’hyperprolactinémie (irrégularité menstruelle, gynécomastie ou galactorrhée). On ne connaît pas les conséquences à long terme d’une élévation chronique des taux de prolactine sur le futur développement sexuel, osseux et mammaire. Certaines données probantes laissent croire que les taux de prolactine peuvent se normaliser au fil du temps chez les enfants qui prennent un traitement chronique (18,19), mais ce n’est pas toujours le cas. Par conséquent, les auteurs ont adopté une approche prudente en attendant l’obtention d’information supplémentaire. La prolactine présente des fluctuations diurnes et peut être modifiée par la consommation de médicaments (20) et d’aliments. Il faut donc vérifier les taux de prolactine après une période de jeûne, au moment de bilan sanguins prévus, dont certains exigent également un jeûne de 12 heures (p. ex., lipides sanguins). Puisque les auteurs n’ont pas trouvé de preuve d’anomalies dans les tests de fonctions électrolytiques et rénales avec la prise d’ADG, telles que l’urée ou la créatinine, ils n’ont pas recommandé d’effectuer ces tests de dépistage dans le cadre de la surveillance habituelle de l’innocuité des ADG.

Les auteurs n’ont pas fait de recommandations de surveillance fondées sur des données probantes au-delà d’un an en raison de l’absence d’études à long terme sur le sujet. Lorsqu’on obtiendra plus de renseignements grâce à des études de cohorte prospectives à long terme, ils croient que les données probantes qui en découleront permettront d’étayer la pratique. Pour l’instant, ils recommandent que les cliniciens utilisent leur jugement clinique pour prendre des décisions sur la surveillance des enfants après un an de traitement, compte tenu des résultats de leur surveillance jusque-là. Après la première année de surveillance, les membres du groupe d’auteurs des lignes directrices ont adopté la pratique clinique de reprendre les tests de laboratoire tous les ans chez les patients stables dont l’examen physique est normal et dont les tests de laboratoire antérieurs sont normaux. Les mesures d’examen physique sont effectuées pendant les visites de suivi, dans le cadre des soins habituels.

Les auteurs conviennent que certains obstacles organisationnels peuvent compliquer la mise en œuvre des recommandations contenues dans les présentes lignes directrices. Le temps des cliniciens est déjà compté, et la nécessité d’effectuer des mesures d’examen physique précises et des tests de laboratoire rallongera les visites cliniques. En raison des données probantes solides étayant les effets secondaires métaboliques et neurologiques précis associés aux ADG, les auteurs conseillent aux cliniciens qui ne sont pas prêts à surveiller les effets secondaires chez les enfants de choisir de ne pas prescrire ces médicaments. Un site Web est en cours de construction (www.camesaguideline.org), en anglais, et inclura des formulaires que les médecins pourront télécharger pour faciliter l’adoption des recommandations. Des coûts s’associent à l’utilisation des tests de laboratoire pour surveiller l’innocuité des ADG, mais les auteurs sont d’avis que les coûts de ces mesures préventives seront beau-coup moins élevés que ceux de la prise en charge des effets à long terme de l’obésité et de l’hyperlipidémie dans les maladies cardiovasculaires.

Les auteurs prévoient que l’utilisation des présentes lignes directrices probantes sur la surveillance de l’innocuité des ADG chez les enfants améliorera la qualité des soins des enfants ayant des troubles de santé mentale et contribuera à en faire connaître les effets secondaires chez les patients et les praticiens.

Les auteurs remercient l’Académie canadienne de psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent et la Société canadienne de pédiatrie d’avoir procédé à la révision externe du manuscrit.

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