Le folate et les anomalies du tube neural : le rôle des suppléments et des aliments enrichis

Résumé

La consommation d’acide folique pendant la période périconcep-tionnelle réduit considérablement le risque d’anomalie du tube neural. Il est difficile d’atteindre un taux optimal de folate à partir du seul régime alimentaire, malgré l’enrichissement de la farine, surtout que la consommation de ce produit diminue légèrement au Canada. Les effets délétères possibles des suppléments de folate ont suscité sporadiquement des inquiétudes, y compris le camouflage des symptômes de carence en vitamine B₁₂ et une association avec le cancer, surtout colorectal. Ces deux inquiétudes ont été réfutées. La Société canadienne de pédiatrie appuie les mesures suivantes pour accroître la consommation de folate chez les femmes défavorisées en âge de procréer : encourager la consommation d’aliments riches en folate, comme les légumes-feuilles, accroître le taux d’enrichissement des aliments en folate, prendre un supplément contenant du folate et de la vitamine B₁₂ et distribuer gratuitement des suppléments de folate. Ces recommandations concordent avec celles de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada.

L’acide folique (vitamine B₉) est une vitamine hydrosoluble du groupe B. On le trouve dans les aliments sous forme de folate et dans les suppléments sous forme d’acide folique, dont la biodisponibilité est plus importante. Le folate joue un rôle essentiel dans la synthèse et la réparation de l’ADN, ainsi que dans la croissance et la division cellulaires. Il contribue également à la méthylation de l’ADN et est donc important pour la régulation épigénomique.

On trouve du folate dans des aliments comme les légumes-feuilles, les légumineuses et la viande rouge. Les abats, comme le foie, en contiennent également un taux élevé. Cependant, on peut en perdre jusqu’à 70 % pendant la cuisson, en raison de la dégradation thermique ou de la dissolution dans l’eau de cuisson.[1],[2]

Il est important de consommer une quantité suffisante de folate pour assurer une protection contre les anomalies du tube neural (ATN). Les ATN sont causées par une malformation ou une fermeture incomplète du tube neural pendant le développement du système nerveux central au cours des troisième et quatrième semaines de gestation.[3]-[11] Les ATN incluent l’anencéphalie, une fermeture incomplète du tube neural au niveau du cortex cérébral et un spina-bifida, une anomalie de la fermeture dans la région lombosacrée ou, moins souvent, dans une région plus haute de la moelle épinière.[3],[6],[10]-[14] Les ATN font partie des catégories d’anomalies congénitales les plus courantes en Amérique du Nord. En 1996, la prévalence d’ATN à la naissance au Canada (à l’exclusion du Québec) était de huit cas sur 10 000 naissances vivantes, pour 219 nourrissons touchés.[6],[15] Pendant la période précédant l’enrichissement en folate, les taux les plus élevés étaient signalés dans l’est du Canada et diminuaient progressivement à mesure qu’on se rapprochait de la côte Ouest. En fait, les taux passaient de dix cas sur 10 000 naissances dans l’Est à cinq cas sur 10 000 naissances dans l’Ouest.[6],[15]-[18] Le risque de récurrence chez les femmes qui ont déjà accouché d’un enfant touché se situe entre 2 % et 5 %.[6],[19]

L’étiologie des ATN est complexe et multifactorielle : la génétique, les anomalies chromosomiques et les facteurs environnementaux ont été mis en cause.[5],[6],[10],[14],[19]-[25] Cependant, des données concluantes indiquent qu’une plus grande consommation d’acide folique avant la conception s’associe à une diminution marquée de la prévalence d’ATN à la naissance.[26] Des taux optimaux de folate total peuvent également conférer une protection contre les malformations cardiaques congénitales,[27] les fissures labiopalatines[28]-[29] et les troubles neurodéveloppementaux.[30] Selon les recommandations actuelles de Santé Canada, les femmes doivent ingérer au moins 400 µg de folate par jour pour réduire le risque d’ATN chez le fœtus. La plupart des gens ne peuvent pas atteindre ce taux de folate à partir d’aliments non enrichis, et c’est pourquoi de nombreux pays, dont le Canada, les États-Unis et le Royaume-Uni, ont adopté des initiatives pour accroître l’apport d’acide folique.[31]-[37] Ces initiatives comprennent l’enrichissement des produits céréaliers en acide folique et la promotion de la prise de suppléments d’acide folique par voie orale.

Les aliments enrichis en acide folique

Pour corriger l’insuffisance alimentaire en folate en Amérique du Nord, l’enrichissement de la farine et des produits céréaliers (y compris les céréales prêtes à manger et les pâtes), à un taux de 150 µg d’acide folique/100 g, est devenue obligatoire en 1998. L’enrichissement en acide folique vise à réduire la prévalence d’ATN à la naissance, car il accroît le folate total de la mère, mieux évalué par la détermination du folate érythrocytaire. Les aliments ont été enrichis pour accroître l’apport quotidien en acide folique d’une moyenne d’environ 100 µg. Une étude américaine a démontré une augmentation des concentrations en folate érythrocytaire, qui sont passées de 527 nmol/L à 741 nmol/L chez 38 000 femmes en âge de procréer après l’introduction de l’enrichissement en acide folique. Cependant, malgré l’instauration de cette politique, seulement de 23 % à 33 % des femmes nord-américaines en âge de procréer (selon leur ethnie) respectent l’apport quotidien recommandé.[38] Chez certaines femmes, les taux de folate érythrocytaire sont ainsi demeurés sous le taux protecteur optimal estimé de 900 nmol/L.[39] Par ailleurs, une vaste étude par modelage pharmacocinétique effectuée récemment en Chine a démontré le caractère bénéfique de taux encore plus élevés de folate érythrocytaire (jusqu’à 1 500 nmol/L).[40]

Pour bien des femmes, l’apport quotidien de folate est demeuré plus bas que la recommandation de 400 µg faite par Santé Canada, mais l’enrichissement des aliments en acide folique s’est révélé très efficace pour réduire la prévalence d’ATN à la naissance. En effet, après l’enrichissement en acide folique, la prévalence de spina-bifida à la naissance a chuté de plus de 50 % au Canada et celle d’autres ATN, d’environ le tiers.[41] De plus, le gradient Est-Ouest des taux d’ATN s’est résorbé considérablement après l’adoption de l’enrichissement en acide folique.[41] Toutefois, les cas sont peut-être sous-évalués, car les interruptions spontanées de grossesse à moins de 20 semaines d’âge gestationnel/500 g ne sont pas consignées uniformément partout au pays. Des réductions similaires de 50 % à 70 % des ATN à la naissance ont été signalées dans d’autres pays après que les mères eurent accru leur consommation d’acide folique.[12],[23],[35],[39],[42]-[44]

Des études plus récentes auprès de femmes canadiennes en âge de procréer ont révélé qu’environ le quart de cette population ne possède pas de taux protecteurs de folate érythrocytaire,[45] malgré certains écarts reconnus entre les techniques de dosage.[46] Le recours aux suppléments était le principal prédicteur de taux optimaux et était corrélé à une meilleure situation socioéconomique.[47]

Les suppléments d’acide folique par voie orale

Malgré l’abondance de données démontrant l’efficacité de l’enrichissement en acide folique pour réduire les ATN, une forte proportion de femmes présente tout de même une carence en acide folique en début de grossesse. Santé Canada et l’Agence de la santé publique du Canada recommandent que les femmes en âge de procréer prennent un supplément quotidien de 0,4 mg d’acide folique pour réduire le risque d’ATN. Cette recommandation est soutenue par des lignes directrices détaillées de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC).[13],[17]-[18] D’après ces lignes directrices, les femmes en bonne santé doivent adopter une alimentation riche en folate, composée de suppléments quotidiens d’une multivitamine qui contient de l’acide folique (de 0,4 mg à 1,0 mg), pendant au moins deux à trois mois avant la conception, tout au long de la grossesse et pendant la période postnatale (sur une période d’au moins quatre à six semaines et tant que l’allaitement se poursuit). Certains facteurs sont connus pour accroître le risque d’ATN lors des grossesses subséquentes, y compris une ATN chez un membre de la fratrie, une histoire familiale d’ATN, l’obésité de la mère, l’origine hispanique de la mère et l’utilisation de certains anticonvulsivants.[48],[49] Le diabète prégestationnel ou gestationnel a une faible valeur prédictive,[48] peut-être parce que le risque peut varier selon le contrôle glycémique.[50] Puisque l’étiologie semble multifactorielle, chaque facteur de risque a une valeur prédictive tout aussi faible, mais les femmes les plus à risque sont celles qui ont déjà un enfant touché (risque de 2 % à 5 % avant l’enrichissement des aliments[24]). Par conséquent, aux femmes qui ont une histoire familiale d’ATN ou d’autres complications de santé, la SOGC recommande d’accroître la consommation d’aliments riches en folate et de prendre un supplément quotidien de multivitamines (contenant 5 mg d’acide folique) à compter d’au moins trois mois avant la conception jusqu’à dix à 12 semaines après la conception.[18]

Les problèmes liés à l’enrichissement des aliments

L’enrichissement des aliments en acide folique a accru la consommation de cette vitamine, mais on estime que seulement le quart des femmes en âge de procréer présente un apport alimentaire total de folate suffisant pour réduire le risque que leur enfant ait une ATN.[32],[51] Lorsque l’enrichissement en acide folique a été implantée au Canada en 1998, on estimait qu’il assurait l’ajout de 100 µg d’acide folique par jour au régime alimentaire moyen.[52] Cependant, en 2008, la consommation annuelle de farine per capita au Canada avait reculé à 43,7 kg, soit 2,3 kg de moins que l’année précédente. Cette diminution était peut-être causée en partie par l’augmentation de 35 % du coût de la farine entre 2007 et 2008, ainsi que par la popularité croissante des régimes sans gluten. La quantité totale de folate ingéré depuis l’enrichissement des aliments a probablement diminué encore davantage depuis 2008.[53]

Aux États-Unis, les femmes d’origine hispanique sont particulièrement à risque, surtout si elles sont moins acculturées ou consomment moins de farine de blé, mais plus de farine de maïs. Leur taux d’acide folique est plus faible et leur taux d’ATN, plus élevé qu’au sein de la population blanche non hispanique. Un projet est en cours afin d’enrichir la farine de maïs masa pour accroître la consommation de folate de ces femmes,[54] qui présentent également une incidence relativement élevée de polymorphisme du gène de la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR), ce qui les rend plus à risque de carence en folate.[55]

Le taux actuel d’enrichissement des aliments en acide folique est inférieur à celui qui est nécessaire pour que la plupart des Canadiens atteignent l’apport quotidien recommandé (400 µg) à partir de leur simple régime alimentaire. Jusqu’à 40 % des femmes en âge de procréer de l’Ontario ne consomment pas assez d’acide folique pour prévenir une ATN chez leur enfant.[13],[17]-[18] Une étude plus récente a établi que, dans l’ensemble du Canada, 25 % des femmes en âge de procréer présentent un taux sous-optimal de folate érythrocytaire.[45] Par conséquent, une controverse importante entoure le taux d’enrichissement des aliments en acide folique et la nécessité de l’accroître pour mieux protéger le fœtus. Dans ses lignes directrices de 2007, la SOGC proposait de faire passer l’enrichissement en acide folique de la farine à 300 µg/100 g pour mieux prévenir les ATN. Elle soulignait également l’effet positif des suppléments d’acide folique sur la santé des femmes pendant la grossesse.[17]-[18]

Les problèmes liés aux suppléments

Les suppléments oraux d’acide folique représentent une approche plus ciblée pour les femmes en âge de procréer et ont fait l’objet d’une promotion généralisée. Cependant, même si la population est plutôt sensibilisée à l’importance du folate grâce à de vastes campagnes de marketing et à une éducation clinique, la prise de suppléments d’acide folique demeure généralement faible. En effet, seulement le quart des femmes nord-américaines en âge de procréer en prennent. De plus, le gradient socioéconomique est important, puisque seulement 16 % des femmes défavorisées déclaraient avoir pris des suppléments d’acide folique pendant leur grossesse.[56] Celles dont le revenu annuel était inférieur à 25 000 $US trouvaient que le coût des suppléments d’acide folique avait un effet dissuasif.[37] Cette statistique est particulièrement importante, car la défavorisation est corrélée à un risque d’ATN élevé. Ce sont les femmes de ces groupes qui ont le plus besoin d’une supplémentation efficace.[51],[56]-[58] Une petite étude réalisée récemment au CHU Sainte-Justine, au Québec, a réitéré ces résultats. En effet, seulement 4 % des femmes qui fumaient et consommaient de l’alcool prenaient des suppléments conformément aux lignes directrices.[59] D’autres stratégies incluent l’utilisation d’un contraceptif oral contenant un supplément de folate, l’utilisation de tétrahydrofolate[60] ou la recommandation de prendre une forte dose de supplément (5 mg par jour). Pour conseiller une telle dose, il faut présumer que la patiente n’adhérera pas parfaitement à l’ordonnance et qu’elle n’en prendra qu’occasionnellement, mais il s’agit d’une dose sécuritaire qui contribue à l’atteinte d’un taux optimal de folate érythrocytaire (http://www.motherisk.org/women/updatesDetail.jsp?content_id=891).

Les inquiétudes au sujet des suppléments de folate : la carence en vitamine B₁₂ et le cancer

Il y a une certaine hésitation à recommander d’accroître l’enrichissement des aliments en acide folique à cause des inquiétudes à l’égard de deux sujets : le risque que des taux élevés de folate camouflent les symptômes d’une carence en vitamine B₁₂ et qu’ils contribuent à l’étiologie du cancer du côlon et d’autres cancers.

Le folate, la carence en vitamine B₁₂ et l’anémie pernicieuse

La carence en vitamine B₁₂ est généralement diagnostiquée après la découverte d’une anémie pernicieuse. La consommation d’un taux suffisant de folate traite partiellement l’anémie et peut camoufler l’apparition d’une carence en vitamine B₁₂, ce qui pourrait favoriser la progression et l’aggravation d’une neuropathie.[7],[35],[39],[62]-[64] Cependant, une analyse plus récente des effets d’une forte consommation de folate n’a pas confirmé ce phénomène de camouflage des symptômes de carence en vitamine B₁₂.[33],[65]-[67] En fait, l’analyse épidémiologique a révélé que le nombre de cas d’anémie pernicieuse a diminué plutôt qu’augmenté depuis l’adoption de l’enrichissement des aliments en acide folique.[33],[67],[68] Une forte consommation de folate combinée à un faible taux sérique de vitamine B₁₂ exacerbe les symptômes de carence en vitamine B₁₂ plutôt que de les camoufler,[65],[66] tandis qu’un taux sérique normal de vitamine B₁₂ combiné à un bilan en folate élevé a un effet protecteur contre une atteinte cognitive.[67] Selon ces nouvelles observations, l’augmentation de la consommation de folate au taux obtenu grâce aux normes d’enrichissement actuelles ne risque pas de camoufler une carence en vitamine B₁₂. Les recommandations actuelles sont plutôt tournées vers l’enrichissement des aliments en vitamine B₁₂ et vers la recherche de moyens plus précis pour déceler une carence en vitamine B₁₂ au moyen d’analyses sanguines.[33],[61],[63]

L’acide folique et le cancer

Les antagonistes du folate, comme le méthotrexate, font partie de l’arsenal chimiothérapeutique du cancer. Il était donc fondé de craindre qu’une augmentation du taux de folate au sein de la population déclenche ou encourage le cancer, peut-être en créant un milieu favorable à la croissance de cancers préexistants.

Plusieurs analyses ont démontré l’absence d’augmentation ou une faible diminution du risque de cancer chez les personnes présentant le bilan en folate le plus élevé, chaque étude individuelle tenant compte différemment des variables confusionnelles (p. ex., âge, sexe, apport en calories, en fibres et en alcool, indice de masse corporelle et histoire familiale). Ont été analysés les cancers du sein, de la prostate, du pancréas et du poumon, ainsi que le cancer colorectal.

Le cancer du sein, qui est de loin le cancer le plus courant, à la fois chez les femmes et au Canada, est responsable de 27 % de tous les cas incidents et de 15 % des décès par cancer chez les femmes. Selon une analyse et méta-analyse des études sur le cancer du sein, il n’y avait pas d’association entre le cancer du sein et la prise de multivitamines, y compris l’acide folique.[68],[69]

Le cancer de la prostate est le cancer le plus courant chez les hommes. En effet, il représente 28 % de tous les cas incidents et 11 % des décès par cancer au sein de cette population. Une étude récente a présenté les résultats de la plus grande étude cas-témoins des cancers de la prostate décelés par le test de l’antigène prostatique spécifique jusqu’à présent, y compris une analyse et une méta-analyse du risque de cancer de la prostate et du folate. Les résultats n’étaient pas concluants, mais les auteurs de l’étude n’étaient pas en mesure d’écarter une certaine association entre un bilan élevé en folate et un risque accru de cancer de la prostate.[70]

Le cancer du pancréas est la quatrième cause de décès par le cancer en importance, tant chez les hommes que chez les femmes. Il représente environ 5 % de tous les décès par le cancer, et un peu plus de 2 % des cas incidents. Selon une analyse, un taux de folate plus élevé chez les femmes confère une protection contre le cancer du pancréas, tandis que chez les hommes, il n’a pas d’effet.[71]

Le cancer du poumon est de loin la principale cause de mortalité par cancer chez les hommes et les femmes, puisqu’il représente 27 % de tous les décès par cancer. Les auteurs de l’European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC), une vaste étude de cohortes menée dans dix pays, ont récemment publié leurs principales observations dans ce domaine et révélé une réduction importante du risque de cancer du poumon chez les personnes dont le bilan en folate était le plus élevé.[72]

Le cancer colorectal est la troisième cause de cancer en importance chez les hommes et les femmes. Il est responsable de 14 % et 12 % de tous les cas incidents, respectivement, et d’une proportion similaire de décès par cancer. Les auteurs d’une étude ont postulé qu’une plus grande consommation de folate accroissait le risque de cancer du côlon chez les adultes en agissant comme promoteur du cancer.[36],[73] Des chercheurs ont remarqué la possibilité d’un « double effet modulateur » dans certains modèles, selon lequel la carence en folate aurait un effet inhibiteur, tandis que les suppléments favoriseraient la croissance du cancer dans des néoplasmes colorectaux déjà établis.[74] Cependant, dans des modèles murins, les cellules colorectales carencées en folate étaient protégées des modifications néoplasiques par l’ajout de modestes concentrations de folate.[74] Les données épidémiologiques démontrant un lien entre le cancer colorectal et le folate ont fait l’objet d’abondantes analyses, ce qui a permis de conclure qu’un bilan élevé en folate réduit le risque de cancer colorectal.[73],[75] La relation linéaire inverse entre le bilan en folate et le risque de cancer colorectal est clairement démontrée. La plus grande différence observée s’établissait entre les quintiles supérieur et inférieur. Les personnes qui faisaient partie du quintile le plus élevé étaient les plus susceptibles de prendre des suppléments de multivitamines qui contenaient du folate sous une forme particulièrement biodisponible (l’acide ptéroylmonoglutamique), ainsi que d’autres micronutriments potentiellement importants.[73]

Autres préoccupations

D’autres préoccupations ont été soulevées, mais ne sont pas soutenues par des données probantes, y compris le risque accru de bronchiolite chez les nourrissons des mères qui prennent des suppléments,[76] de malformations anorectales,[77] de prééclampsie,[78] de leucémie aiguë lymphoblastique [79] et de tumeurs cérébrales.[80] La possibilité que l’acide folique non métabolisé provoque des maladies chez les patients qui prennent des suppléments a déjà été évoquée, mais cette hypothèse n’a pas résisté à un examen attentif.[81]

Sommaire

Les effets de l’enrichissement et des suppléments en acide folique sur la réduction des ATN sont bien établis et ont suscité l’enrichissement obligatoire des aliments dans plus de 50 pays, y compris le Canada.

Malgré l’enrichissement de la farine au taux actuel, il est difficile d’atteindre l’apport quotidien recommandé de 400 µg pour diverses raisons, y compris la disponibilité relativement faible du folate dans des aliments non enrichis et sa dégradation rapide pendant la cuisson. En raison de la consommation généralement plus faible de farine et de la tendance à un gradient socioéconomique de consommation de folate toutes sources confondues, de nombreuses grossesses ne sont pas protégées contre les ATN.

À; 20 l’heure actuelle, au moins 25 % des femmes en âge de procréer ne consomment pas assez de folate pour assurer la protection optimale de leur progéniture contre les ATN. Les inégalités demeurent, puisque les femmes défavorisées sont moins protégées par le folate. Par conséquent, ces femmes portent le fardeau le plus imposant de cette grave anomalie congénitale.

Les inquiétudes selon lesquelles les suppléments de folate accroissent le risque de cancer ou camouflent le risque de carence en vitamine B₁₂ ne semblent pas fondées.

Recommandations

Il est essentiel que les femmes en âge de procréer assurent une protection maximale de leur progéniture contre les risques d’anomalies du tube neural en consommant un apport de folate adéquat. Le folate provient de trois sources : les aliments non enrichis, les aliments enrichis et les suppléments par voie orale. Les décideurs et les professionnels de la santé devraient promouvoir la consommation de folate toutes sources confondues.

Les aliments non enrichis : Les professionnels de la santé devraient insister auprès des femmes en âge de procréer sur l’importance de consommer des aliments riches en folate, comme les légumes-feuilles, particulièrement s’ils savent qu’elles envisagent une grossesse. Cette stratégie respecte le Guide alimentaire canadien pour manger sainement de Santé Canada et les recommandations de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC).

Les aliments enrichis : Au Canada, la farine et les produits céréaliers sont enrichis à un taux de 150 µg/100 g. Ce taux reposait sur la consommation de ces produits pendant les années 1990. Étant donné la diminution de la consommation de farine, les fortes indications d’un apport d’acide folique toujours insuffisant chez les mères et les données croissantes sur l’effet anti-cancer (plutôt que cancérigène) que procure une plus forte consommation de folate, la Société canadienne de pédiatrie recommande fortement d’accroître le taux d’enrichissement en acide folique.

Les suppléments oraux : Selon les lignes directrices de Santé Canada, les femmes en âge de procréer doivent prendre quotidiennement un comprimé multivitaminique contenant 0,4 mg de folate et de la vitamine B₁₂. La SOGC préconise un apport beaucoup plus élevé pour les femmes à risque en raison de leur état de santé ou d’une histoire familiale d’anomalies du tube neural. La Société canadienne de pédiatrie appuie cette recommandation et prône également la prise de suppléments de folate par toutes les femmes en âge de procréer. De plus, elle recommande fortement la distribution gratuite de suppléments de folate aux femmes en âge de procréer, particulièrement celles qui sont défavorisées, car ce sont celles chez qui le risque de ne pas recevoir une prophylaxie suffisante est le plus élevé.

Remerciements

Le comité de génétique de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada et le comité d’étude du fœtus et du nouveau-né de la Société canadienne de pédiatrie ont révisé le présent document de principes.

COMITÉ DE PHARMACOLOGIE ET DES SUBSTANCES DANGEREUSES DE LA SCP

Membres : Michael J Rieder MD (président), François Boucher MD (représentant du conseil), Christoph Fusch MD, Geert’t Jong MD, Philippe Ovetchkine MD, Shahrad Rassekh MD

Représentante : Doreen Matsui MD, Société canadienne de pharmacologie et de thérapeutique

Auteurs principaux : Noam Ami, Mark Bernstein MD, François Boucher MD, Michael Rieder MD, Louise Parker Ph. D.

Références

Avertissement : Les recommandations du présent document de principes ne constituent pas une démarche ou un mode de traitement exclusif. Des variations tenant compte de la situation du patient peuvent se révéler pertinentes. Les adresses Internet sont à jour au moment de la publication.