RÉSUMÉ
Dans les pays industrialisés, des soins et un traitement sont offerts aux femmes enceintes et aux nourrissons, afin de faire chuter à 2 % ou moins le taux d'infection périnatale au virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Le pédiatre joue un rôle de premier plan dans la prévention de la transmission du VIH-1 de la mère à l'enfant par le dépistage des nourrissons exposés au VIH dont l'infection au VIH de la mère n'a pas été diagnostiquée avant l'accouchement. Il prescrit une prophylaxie antirétrovirale à ces nourrissons, afin de réduire le risque d'acquisition de l'infection au VIH-1 et d'en éviter le plus possible la transmission par le lait maternel. De plus, le pédiatre peut soigner les nourrissons exposés au VIH-1 en les surveillant pour obtenir un dépistage précoce de l'infection au VIH-1 et évaluer les toxicités à court et à long terme de l'exposition aux antirétroviraux, assurer une chimioprophylaxie de la pneumonie à Pneumocystis et soutenir les familles qui vivent avec une infection au VIH-1, grâce à des conseils thérapeutiques aux parents ou aux soignants.
INTRODUCTION
L'épidémiologie de l'infection périnatale au VIH-1 en Amérique du Nord a changé de manière radicale avec l'adoption de stratégies pour en prévenir la transmission. La prévention de 98 % des infections périnatales au VIH-1 constitue un objectif réalisable. Les tests de VIH-1 et les interventions pour en réduire la transmission pendant la grossesse sont détaillés dans un rapport technique de l'American Academy of Pediatrics (AAP) (1). La prévention de l'infection périnatale au VIH exige des efforts coordonnés de la part des professionnels de la santé qui s'occupent de la mère et de l'enfant. Ceux qui soignent les nourrissons nés d'une mère infectée par le VIH-1 devraient vérifier si les stratégies de prévention sont maintenues après l'accouchement, si les nourrissons sont suivis et subissent des tests pour déterminer rapidement leur statut d'infection au VIH et si des mesures pertinentes sont prises en matière de traitement ou de prévention des autres infections congénitales et périnatales associées au VIH-1. Le pédiatre joue un rôle de premier plan dans les conseils thérapeutiques aux parents, le repérage des besoins des familles et les aiguillages vers des services de soutien supplémentaires.
Le dépistage de l'infection au VIH-1 de la mère
Le défaut de dépister l'infection au VIH-1 de la mère avant l'accouchement est clairement sous-optimal pour prévenir la transmission périnatale et pour les soins de la mère. Par conséquent, des programmes pour dépister l'infection au VIH-1 et commencer à la traiter avant ou pendant la grossesse devraient constituer une priorité (2,3). Cependant, le dépistage d'une exposition au VIH-1, même pendant le travail ou l'accouchement, au lieu de plus tard, permet d'offrir de meilleurs soins au nourrisson exposé au VIH.
Le test de dépistage du VIH du nourrisson si le statut d'infection au VIH-1 de la mère est inconnu
Si le nourrisson est né d'une mère dont le statut d'infection au VIH-1 est inconnu, la mère ou le nourrisson devrait subir un test de dépistage du VIH-1 après l'obtention du consentement maternel (1,4–7). Le consentement documenté du test de dépistage du VIH de la mère ou du nouveauné peut être obtenu de diverses manières, y compris par droit de refus (information documentée donnée au patient suivie du test, à moins que le patient ne s'y refuse par écrit). L'AAP prône le recours à des démarches de consentement qui facilitent l'intégration rapide de l'information au sujet du VIH et du test dans des établissements de soins médicaux systématiques (1). Certains États exigent le test de dépistage du VIH-1 pour tous les nourrissons dont le statut d'infection au VIH-1 de la mère est inconnu. Pour intervenir par prophylaxie postnatale, le résultat du test de dépistage néonatal du VIH-1 doit être rendu disponible le plus tôt possible après la naissance et en aucun cas après 24 heures de vie. C'est possible au moyen du dosage immunoenzymatique (DIE) « accéléré » ou de trousses de dépistage rapide. Le DIE accéléré fait appel à la première étape du test standard des anticorps du VIH-1 en laboratoire, les résultats positifs ou négatifs étant tous deux disponibles dans un délai de 24 heures. Un test rapide fait appel à une trousse conçue pour tester un seul spécimen d'anticorps du VIH-1, les résultats étant disponibles dans un délai de quelques minutes à deux heures. Deux tests de ce type, l'OraQuick Rapid HIV-1 Antibody Test (OraSure Technologies Inc., États-Unis) et Single Use Diagnostic System (SUDS) HIV-1 Test (Murex Corporation, États-Unis), sont homologués aux États-Unis (8,9). L'essai clinique d'une trousse comparable est en cours au Canada.
Le résultat du test rapide devrait être confirmé par un test de dépistage standard du VIH-1. Si les résultats du DIE accéléré ou du test rapide sont positifs, un test corroboratif est nécessaire pour diagnostiquer la séropositivité au VIH-1 de manière définitive. Il est essentiel d'entreprendre la prophylaxie antirétrovirale du nourrisson le plus tôt possible après la naissance (avant 24 heures de vie) pour prévenir la transmission périnatale. Par conséquent, s'il est décidé d'administrer la prophylaxie antirétrovirale au nourrisson d'une mère dont les résultats du DIE ou du test rapide sont positifs, il faudrait l'entreprendre sans attendre les résultats du test corroboratif. La décision d'entreprendre ou non la prophylaxie antirétrovirale doit tenir compte de la valeur prédictive positive du test de dépistage ainsi que des bénéfices et des risques potentiels des agents prophylactiques (10).
LES INTERVENTIONS POUR PRÉVENIR LA TRANSMISSION PÉRINATALE DU VIH-1
La prophylaxie antirétrovirale entreprise pendant la grossesse
En Amérique du Nord, la plupart des femmes enceintes infectées par le VIH-1 reçoivent des soins pour leur infection au VIH pendant la période prénatale (surtout sous forme d'association d'au moins trois antirétroviraux), affichent une charge virale peu élevée, profitent d'interventions obstétricales comme une césarienne prévue à 38 semaines d'âge gestationnel et ne prévoient pas allaiter. Des taux de transmission périnatale du VIH-1 aussi bas que 1 % sont alors observés (11,12). En cas d'administration d'antirétroviraux à la mère pendant la période prénatale et intrapartum, l'administration de zidovudine (ZDV) au nourrisson pendant six semaines demeure le schéma prophylactique de choix pour la plupart des nourrissons (1,13). Deux études menées dans des pays industrialisés laissent supposer qu'une unidose à la mère pendant la période intrapartum et une unidose néonatale de névirapine (NVP) en plus de l'administration à court terme de ZDV à la mère (ZDV orale pendant le travail sans prophylaxie du nourrisson ou prophylaxie de ZDV au nourrisson pendant une semaine) peuvent favoriser une diminution plus marquée de la transmission périnatale par rapport à la simple administration à court terme de ZDV à la mère (14,15). Par contre, un essai clinique mené aux États-Unis, en Europe, au Brésil et aux Bahamas (Pediatric AIDS Clinical Trials Group [PACTG] 316) a permis d'évaluer si l'ajout d'une unidose de NVP aux schémas posologiques, tant de la mère que du nourrisson, par rapport à un placebo ajouté à un traitement antirétroviral standard procurait des bénéfices supplémentaires dans la réduction de la transmission. Les femmes ont toutes reçu au moins de la ZDV pendant les périodes prénatale et intrapartum, et 75 % d'entre elles ont reçu une thérapie associative. Tous les nourrissons ont reçu une prophylaxie standard de ZDV pendant six semaines. Dans le cadre de cette étude, les taux de transmission étaient très faibles dans les deux groupes (1,5 %). L'ajout de NVP n'apportait aucune protection supplémentaire démontrée contre la transmission périnatale, mais s'associait au développement de mutations résistantes à la NVP six semaines après l'accouchement chez 15 % des femmes qui en avaient pris (16,17). Ainsi, pour l'instant, l'ajout d'une unidose de NVP à la mère pendant la période intrapartum ainsi que d'une unidose néonatale n'est pas recommandée pour les femmes qui ont reçu un traitement antirétroviral hautement actif pendant la grossesse (11).
La prophylaxie antirétrovirale entreprise pendant le travail
Si le statut d'infection au VIH-1 de la mère n'est déterminé qu'au moment du travail et de l'accouchement, il existe plusieurs schémas posologiques efficaces pour prévenir la transmission périnatale (tableau 1), soit :
une dose de NVP par voie orale au début du travail, suivie d'une dose de NVP par voie orale au nourrisson de 48 à 72 heures après la naissance;
de la ZDV et de la lamivudine (3TC) par voie orale pendant la période intrapartum, suivies de ZDV et de 3TC par voie orale au nourrisson pendant une semaine;
de la ZDV par voie intraveineuse pendant la période intrapartum, suivie de ZDV au nourrisson pendant six semaines;
un schéma posologique de ZDV et de NVP, soit une dose de NVP par voie orale au début du travail, suivie d'une dose de NVP par voie orale au nourrisson, associées à de la ZDV par voie intraveineuse pendant la période intrapartum et suivies de ZDV au nourrisson pendant six semaines.
Schémas posologiques de la prophylaxie antirétrovirale de la mère pendant la période intrapartum et du nourrisson lorsque la mère infectée par le virus d'immunodéficience humaine de type 1 n'a pas reçu de traitement antirétroviral prénatal
| Médicament | Dose pour la mère, intrapartum | Dose du nourrisson | Régime posologique du nourrisson |
|---|---|---|---|
| Névirapine (NVP) | Unidose de 200 mg PO au début du travail | Unidose de 2 mg/kg PO | Unidose entre 48 h et 72 h |
| Zidovudine (ZDV) et lamivudine (3TC) | 600 mg de ZDV PO au début du travail, suivis de 300 mg PO toutes les 3 h jusqu'à l'accouchement; 150 mg de 3TC PO au début du travail, suivis de 150 mg PO toutes les 12 h jusqu'à l'accouchement | 4 mg/kg de ZDV PO toutes les 12 h; 2 mg/kg de 3TC PO toutes les 12 h | Pendant une semaine |
| ZDV | Bolus de 2 mg/kg IV suivi d'une infusion continue de 1 mg/kg/h jusqu'à l'accouchement | 2 mg/kg PO 4 fois/jour En cas d'intolérance au traitement oral, 1,5 mg/kg IV toutes les 6 h Si le nourrisson est prématuré, 1,5 mg/kg toutes les 12 h pendant 2 semaines, puis augmentation à 2 mg/kg toutes les 8 h | À compter de 8 h à 12 h après la naissance, jusqu'à 6 semaines de vie |
| ZDV et NVP | Bolus de 2 mg/kg IV de ZDV suivie d'une infusion continue de 1 mg/kg/h jusqu'à l'accouchement; Unidose de 200 mg de NVP PO au début du travail | 2 mg/kg de ZDV PO 4 fois/jour; Unidose de 2 mg/kg PO de NVP | ZDV à compter de 8 h à 12 h après la naissance, jusqu'à 6 semaines de vie; Unidose de NVP entre 48 h et 72 h de vie |
| Médicament | Dose pour la mère, intrapartum | Dose du nourrisson | Régime posologique du nourrisson |
|---|---|---|---|
| Névirapine (NVP) | Unidose de 200 mg PO au début du travail | Unidose de 2 mg/kg PO | Unidose entre 48 h et 72 h |
| Zidovudine (ZDV) et lamivudine (3TC) | 600 mg de ZDV PO au début du travail, suivis de 300 mg PO toutes les 3 h jusqu'à l'accouchement; 150 mg de 3TC PO au début du travail, suivis de 150 mg PO toutes les 12 h jusqu'à l'accouchement | 4 mg/kg de ZDV PO toutes les 12 h; 2 mg/kg de 3TC PO toutes les 12 h | Pendant une semaine |
| ZDV | Bolus de 2 mg/kg IV suivi d'une infusion continue de 1 mg/kg/h jusqu'à l'accouchement | 2 mg/kg PO 4 fois/jour En cas d'intolérance au traitement oral, 1,5 mg/kg IV toutes les 6 h Si le nourrisson est prématuré, 1,5 mg/kg toutes les 12 h pendant 2 semaines, puis augmentation à 2 mg/kg toutes les 8 h | À compter de 8 h à 12 h après la naissance, jusqu'à 6 semaines de vie |
| ZDV et NVP | Bolus de 2 mg/kg IV de ZDV suivie d'une infusion continue de 1 mg/kg/h jusqu'à l'accouchement; Unidose de 200 mg de NVP PO au début du travail | 2 mg/kg de ZDV PO 4 fois/jour; Unidose de 2 mg/kg PO de NVP | ZDV à compter de 8 h à 12 h après la naissance, jusqu'à 6 semaines de vie; Unidose de NVP entre 48 h et 72 h de vie |
IV : voie intraveineuse; PO : voie orale
Schémas posologiques de la prophylaxie antirétrovirale de la mère pendant la période intrapartum et du nourrisson lorsque la mère infectée par le virus d'immunodéficience humaine de type 1 n'a pas reçu de traitement antirétroviral prénatal
| Médicament | Dose pour la mère, intrapartum | Dose du nourrisson | Régime posologique du nourrisson |
|---|---|---|---|
| Névirapine (NVP) | Unidose de 200 mg PO au début du travail | Unidose de 2 mg/kg PO | Unidose entre 48 h et 72 h |
| Zidovudine (ZDV) et lamivudine (3TC) | 600 mg de ZDV PO au début du travail, suivis de 300 mg PO toutes les 3 h jusqu'à l'accouchement; 150 mg de 3TC PO au début du travail, suivis de 150 mg PO toutes les 12 h jusqu'à l'accouchement | 4 mg/kg de ZDV PO toutes les 12 h; 2 mg/kg de 3TC PO toutes les 12 h | Pendant une semaine |
| ZDV | Bolus de 2 mg/kg IV suivi d'une infusion continue de 1 mg/kg/h jusqu'à l'accouchement | 2 mg/kg PO 4 fois/jour En cas d'intolérance au traitement oral, 1,5 mg/kg IV toutes les 6 h Si le nourrisson est prématuré, 1,5 mg/kg toutes les 12 h pendant 2 semaines, puis augmentation à 2 mg/kg toutes les 8 h | À compter de 8 h à 12 h après la naissance, jusqu'à 6 semaines de vie |
| ZDV et NVP | Bolus de 2 mg/kg IV de ZDV suivie d'une infusion continue de 1 mg/kg/h jusqu'à l'accouchement; Unidose de 200 mg de NVP PO au début du travail | 2 mg/kg de ZDV PO 4 fois/jour; Unidose de 2 mg/kg PO de NVP | ZDV à compter de 8 h à 12 h après la naissance, jusqu'à 6 semaines de vie; Unidose de NVP entre 48 h et 72 h de vie |
| Médicament | Dose pour la mère, intrapartum | Dose du nourrisson | Régime posologique du nourrisson |
|---|---|---|---|
| Névirapine (NVP) | Unidose de 200 mg PO au début du travail | Unidose de 2 mg/kg PO | Unidose entre 48 h et 72 h |
| Zidovudine (ZDV) et lamivudine (3TC) | 600 mg de ZDV PO au début du travail, suivis de 300 mg PO toutes les 3 h jusqu'à l'accouchement; 150 mg de 3TC PO au début du travail, suivis de 150 mg PO toutes les 12 h jusqu'à l'accouchement | 4 mg/kg de ZDV PO toutes les 12 h; 2 mg/kg de 3TC PO toutes les 12 h | Pendant une semaine |
| ZDV | Bolus de 2 mg/kg IV suivi d'une infusion continue de 1 mg/kg/h jusqu'à l'accouchement | 2 mg/kg PO 4 fois/jour En cas d'intolérance au traitement oral, 1,5 mg/kg IV toutes les 6 h Si le nourrisson est prématuré, 1,5 mg/kg toutes les 12 h pendant 2 semaines, puis augmentation à 2 mg/kg toutes les 8 h | À compter de 8 h à 12 h après la naissance, jusqu'à 6 semaines de vie |
| ZDV et NVP | Bolus de 2 mg/kg IV de ZDV suivie d'une infusion continue de 1 mg/kg/h jusqu'à l'accouchement; Unidose de 200 mg de NVP PO au début du travail | 2 mg/kg de ZDV PO 4 fois/jour; Unidose de 2 mg/kg PO de NVP | ZDV à compter de 8 h à 12 h après la naissance, jusqu'à 6 semaines de vie; Unidose de NVP entre 48 h et 72 h de vie |
IV : voie intraveineuse; PO : voie orale
Dans le cadre d'essais cliniques aléatoires menés auprès de populations allaitantes, il a été démontré que le schéma posologique de NVP et celui de ZDV et de 3TC font chuter le taux de transmission périnatale de 38 %, le faisant passer à 47 % (1,13,18–21). Selon des données d'observation auprès de populations de mères infectées au VIH-1 qui allaitent rarement, le troisième schéma posologique, celui de ZDV à la mère pendant la période intrapartum, puis au nourrisson, s'associe à des taux de transmission plus faibles par rapport à l'absence d'intervention (10 % par rapport à 27 %, respectivement, dans l'État de New York, et 11 % par rapport à 31 %, respectivement, en Caroline du Nord) (22,23). Le quatrième schéma posologique de ZDV et de NVP est attrayant en théorie, mais les données sont trop limitées pour qu'il soit possible d'affirmer si le schéma posologique associatif comporte plus de bénéfices que l'un ou l'autre médicament pris seul (13). Des données discordantes proviennent d'une étude menée au Malawi auprès de femmes dont l'infection au VIH-1 avait été dépistée pendant le travail et pour lesquelles l'effet d'une unidose à la mère pendant la période intrapartum et d'une unidose néonatale de NVP avait été comparé aux mêmes schémas posologiques de NVP associée à de la ZDV au nourrisson pendant une semaine (24). Lorsque la mère avait reçu de la NVP pendant la période intrapartum, on ne remarquait aucune différence entre le groupe prenant de la NVP et celui prenant de la NVP et de la ZDV. Cependant, lorsque la mère n'avait pas pris de NVP pendant la période intrapartum, le schéma posologique associatif semblait plus efficace (24). Ainsi, pour l'instant, l'un ou l'autre des quatre schémas posologiques pendant la période intrapartum ou postnatale est envisageable lorsque la mère n'a pas reçu de traitement antirétroviral pendant sa grossesse.
La prophylaxie antirétrovirale postnatale
Lorsque le statut d'infection au VIH-1 de la mère ou du nourrisson n'est connu qu'après la naissance du nourrisson et que, par conséquent, aucun traitement antirétroviral n'a été administré à la mère pendant les périodes prénatale et intrapartum, des données d'observation indiquent qu'une prophylaxie antirétrovirale à la ZDV administrée pendant six semaines au nourrisson peut offrir une certaine protection contre la transmission si elle est entreprise dans les 24 heures suivant la naissance (13,22). Dans un tel cas, ces six semaines de schéma posologique à la ZDV sont considérées comme une prophylaxie standard dans les pays industrialisés (13). Les résultats de l'étude menée au Malawi (24), comparant une unidose de NVP au nourrisson à une unidose de NVP et de ZDV pendant une semaine au nourrisson dont la mère n'avait pas reçu de traitement antirétroviral pendant la grossesse, laissent supposer que le schéma posologique associatif est plus efficace qu'une seule dose de NVP au nourrisson, mais seulement si la mère n'avait pas pris de NVP pendant la période intrapartum (24).
Cependant, on ne sait pas si cette association serait plus efficace que la prophylaxie standard de ZDV pendant six semaines, utilisée dans les pays industrialisés. Bien qu'on ne possède pas de données visant à démontrer la plus grande efficacité des schémas prophylactiques associatifs, lorsqu'une prophylaxie peut être offerte seulement au nourrisson, certains cliniciens combinent le schéma prophylactique de ZDV pendant six semaines à un ou plusieurs autres antirétroviraux, comparant la situation à une prophylaxie postexposition.
Selon des données découlant d'études sur des animaux, plus le délai avant l'implantation de la prophylaxie est long, moins il est probable de prévenir l'infection. Dans la plupart des études sur les animaux, une prophylaxie antirétrovirale entreprise de 24 à 36 heures après l'exposition n'est généralement pas efficace pour prévenir l'infection (25–27). L'infection au VIH-1 est établie après une à deux semaines de vie chez la plupart des nourrissons infectés pendant la période périnatale. Le début d'une prophylaxie postexposition après deux jours de vie n'est pas susceptible de prévenir la transmission, et à 14 jours de vie, l'infection sera établie chez la plupart des nourrissons.
La prévention de l'infection au VIH-1 par le lait humain
La transmission postnatale du VIH-1 peut découler de l'ingestion de lait maternel provenant d'une femme infectée au VIH-1. La documentation scientifique sur l'allaitement et la transmission du VIH-1 est détaillée dans le rapport technique de l'AAP intitulé Human Milk, Breastfeeding, and Transmission of Human Immunodeficiency Virus-1 Infection in the United States (28). Aux États-Unis et au Canada, où le lait maternisé ne pose pas de risque et est facilement accessible, il faudrait conseiller à la mère infectée par le VIH-1 de ne pas allaiter, même si elle prend des antirétroviraux (1,13). L'évitement complet de l'allaitement (et du don de lait humain) par une femme infectée au VIH-1 demeure le seul mécanisme pour garantir la prévention de la transmission du VIH-1 par le lait humain.
LES SOINS DU NOURRISSON EXPOSÉ AU VIH-1
L'évaluation à la naissance
Au moment de la première évaluation du nourrisson (tableau 2), il faut examiner l'information relative à la santé de la mère pour déterminer si le nourrisson a pu être exposé à des co-infections maternelles comme la tuberculose, la syphilis, la toxoplasmose, l'hépatite B ou C, le cytomégalovirus ou le virus d'herpès simplex (29). Bien qu'on possède peu d'information sur la transmission relative ou sur les taux d'infection de ces maladies chez les nourrissons de mères avec ou sans infection au VIH-1, il existe une préoccupation théorique selon laquelle des infections latentes peuvent être réactivées chez des femmes enceintes immunocompromises, puis transmises à leur nourrisson. Les tests diagnostiques et le traitement du nourrisson dépendent des observations faites chez la mère.
Les soins du nourrisson exposé au virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) (entre la naissance et six mois)*
Les soins du nourrisson exposé au virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) (entre la naissance et six mois)*
La détermination du statut d'infection au VIH-1 du nourrisson
Il est important de déterminer au plus tôt si le nourrisson est infecté au VIH-1, afin d'entreprendre rapidement le traitement antirétroviral et les traitements adjuvants, au besoin. Il existe plusieurs types de dosages virologiques pour déceler le virus, soit :
l'ADN du VIH-1 par réaction en chaîne de la polymérase (PCR) : Ces dosages par PCR permettent de déceler l'ADN du VIH-1 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique. Pour le sous-type B du VIH-1, le plus courant en Amérique du Nord, la sensibilité et la spécificité des dosages pour déceler l'ADN du VIH-1 par PCR avoisinent les 96 % et les 99 %, respectivement, à 28 jours de vie (30). Cependant, les dosages d'ADN du VIH-1 par PCR sont moins sensibles pour déceler les autres sous-types, et des résultats faux négatifs des dosages d'ADN par PCR ont été déclarés pour les nourrissons infectés par un virus qui n'était pas de sous-type B (31–33).
les dosages d'ARN du VIH-1 : Ces dosages permettent de déceler l'ARN viral dans le plasma au moyen de diverses méthodologies, y compris le PCR, les sondes nucléiques d'amplification du signal in vitro (ADN ramifié, ou bDNA) et la quantification des RT-PCR (NASBA). Les dosages d'ARN peuvent être au moins aussi sensibles que ceux d'ADN du VIH-1 par PCR, et ils sont aussi précis (34–37). Certains dosages d'ARN du VIH-1 peuvent être plus sensibles que les dosages d'ADN du VIH-1 par PCR pour déceler d'autres sous-types que le sous-type B (37). Bien qu'il soit démontré que la sensibilité des dosages d'ARN du VIH-1 ne change pas malgré l'utilisation d'une prophylaxie de ZDV seulement (37,38), on ne sait pas si le recours à d'autres antirétroviraux modifierait cette sensibilité.
la culture des cellules du sang périphérique du VIH-1 : Les cultures de VIH-1 ont été en grande partie remplacées par les dosages de l'ADN du VIH-1 par PCR. La culture du VIH-1 coûte cher, n'est offerte que dans quelques laboratoires et peut entraîner une attente pouvant atteindre 28 jours avant l'obtention de résultats positifs.
le complexe immun dissocié de l'antigène p24 du VIH-1 : L'antigène p24 du VIH-1 n'est pas recommandé comme mesure diagnostique des nourrissons, en raison de sa sensibilité peu élevée.
En général, le test diagnostique privilégié en Amérique du Nord demeure l'ADN du VIH-1 par PCR (1,3). Cependant, les femmes qui ont été infectées par le VIH-1 à l'extérieur de l'Amérique du Nord ou de l'Europe occidentale peuvent être infectées par une souche de VIH-1 qui n'est pas de sous-type B (39). Dans le cas de nourrissons nés d'une mère qu'on sait ou qu'on présume infectée par un autre sous-type que le sous-type B, une consultation avec un spécialiste du VIH-1 est recommandée afin d'obtenir des conseils sur les explorations diagnostiques. Le prélèvement à la naissance doit provenir de sang néonatal, et non de sang du cordon. En effet, le prélèvement de sang du cordon s'associe à un taux inacceptable de résultats faux positifs. Dans le cas des nourrissons nés en Amérique du Nord qui n'ont pas été allaités, si les résultats de l'ADN du VIH-1 par PCR (obtenus à la naissance, entre quatre et sept semaines de vie et entre huit et 16 semaines de vie) sont négatifs, l'infection au VIH-1 peut être raisonnablement exclue (40).
Si la mère est infectée par le VIH-2, les tests de dépistage des anticorps du VIH en laboratoire, mais pas tous les tests rapides, permettent de déceler à la fois le VIH-1 et le VIH-2. Dans ce cas, il faut faire une demande spécifique de test de dépistage du VIH-2 par PCR pour diagnostiquer l'infection au VIH-2 chez le nourrisson.
La prise en charge si le résultat d'un dosage virologique du VIH-1 est positif
Un résultat positif de dosage virologique du VIH-1 devrait occasionner une reprise immédiate du test en vue de le confirmer. Si l'infection est confirmée, un spécialiste du VIH-1 devrait être consulté afin d'obtenir des conseils sur le traitement antirétroviral. Il est recommandé d'entreprendre un traitement chez tous les nourrissons de moins de 12 mois infectés par le VIH qui présentent des anomalies cliniques ou immunologiques associées au VIH, quel que soit leur taux d'ARN du VIH-1, et d'envisager un traitement pour les nourrissons infectés par le VIH de moins de 12 mois qui sont asymptomatiques et dont les paramètres immuns sont normaux (41). Cette recommandation se fonde sur le risque substantiel de progression rapide de la maladie chez les nourrissons et sur l'incapacité de prévoir quels nourrissons seront vulnérables à une progression rapide de la maladie (42–44).
Le rôle du dépistage des anticorps du VIH-1 chez les nourrissons exposés au VIH-1
Après 12 mois de vie, un dépistage sérologique permet de confirmer la disparition des anticorps maternels contre le VIH-1 transmis au nourrisson in utero. Si l'enfant demeure positif aux anticorps à 12 mois de vie, le test de dépistage doit être repris à 18 mois (3,40). La perte des anticorps contre le VIH-1 chez un enfant dont les résultats au test d'ADN du VIH-1 par PCR ont déjà été négatifs confirme à coup sûr la non-infection au VIH-1 du nourrisson. Des anticorps positifs au VIH-1 à 18 mois ou plus indiquent la présence d'une infection au VIH-1. On ne recommande plus de reprendre le test de dépistage des anticorps contre le VIH-1 à 24 mois.
La prévention de la pneumonie à Pneumocystis
La pneumonie à Pneumocystis (PPC) est l'infection opportuniste grave la plus courante chez les enfants infectés par le VIH-1. Cette maladie est attribuable au Pneumocystis jiroveci (autrefois désigné Pneumocystis carinii). On recommande d'entreprendre une prophylaxie contre la PPC à la fin de la prophylaxie à la ZDV ou aux alentours de cette période (entre quatre et six semaines de vie) mais d'y mettre un terme une fois l'infection au VIH-1 raisonnablement exclue. Ainsi, la prophylaxie de la PPC sera abandonnée lorsque les résultats de deux dosages virologiques exécutés sur deux échantillons distincts, l'un après un mois de vie et le deuxième après deux à quatre mois de vie, sont négatifs (tableau 2). Les médicaments et les schémas posologiques du nourrisson figurent au tableau 3. Les nourrissons infectés par le VIH-1 devraient poursuivre la prophylaxie contre la PPC jusqu'à 12 mois, puis recevoir une prophylaxie contre la PPC conforme aux lignes directrices du US Public Health Service et de l'Infectious Diseases Society of America portant sur la prévention des infections opportunistes (45).
Schémas posologiques de la prophylaxie à la pneumonie à Pneumocystis chez les nourrissons
| Médicament | Dose | Voie | Schéma posologique |
|---|---|---|---|
| Triméthoprime-sulfaméthoxazole | 150 mg/m2/jour de triméthoprime, et 750 mg/m2/jour de sulfaméthoxazole | PO | Deux fois par jour, 3 jours par semaine (journées consécutives [p. ex., lundi, mardi, mercredi] ou aux deux jours [p. ex., lundi, mercredi, vendredi]) Autres possibilités : Une fois par jour, 3 jours par semaine, ou 2 fois par jour, 7 jours par semaine |
| Dapsone | 2 mg/kg | PO | Une fois par jour |
| 4 mg/kg | PO | Une fois par semaine | |
| Pentamidine | 4 mg/kg | IV | Toutes les 2 à 4 semaines |
| Atovaquone | Nourrissons de 1 à 3 mois : 30 mg/kg | PO | Une fois par jour |
| Nourrissons de 4 à 24 mois : 45 mg/kg | PO | Une fois par jour |
| Médicament | Dose | Voie | Schéma posologique |
|---|---|---|---|
| Triméthoprime-sulfaméthoxazole | 150 mg/m2/jour de triméthoprime, et 750 mg/m2/jour de sulfaméthoxazole | PO | Deux fois par jour, 3 jours par semaine (journées consécutives [p. ex., lundi, mardi, mercredi] ou aux deux jours [p. ex., lundi, mercredi, vendredi]) Autres possibilités : Une fois par jour, 3 jours par semaine, ou 2 fois par jour, 7 jours par semaine |
| Dapsone | 2 mg/kg | PO | Une fois par jour |
| 4 mg/kg | PO | Une fois par semaine | |
| Pentamidine | 4 mg/kg | IV | Toutes les 2 à 4 semaines |
| Atovaquone | Nourrissons de 1 à 3 mois : 30 mg/kg | PO | Une fois par jour |
| Nourrissons de 4 à 24 mois : 45 mg/kg | PO | Une fois par jour |
IV : intraveineuse; PO : orale
Schémas posologiques de la prophylaxie à la pneumonie à Pneumocystis chez les nourrissons
| Médicament | Dose | Voie | Schéma posologique |
|---|---|---|---|
| Triméthoprime-sulfaméthoxazole | 150 mg/m2/jour de triméthoprime, et 750 mg/m2/jour de sulfaméthoxazole | PO | Deux fois par jour, 3 jours par semaine (journées consécutives [p. ex., lundi, mardi, mercredi] ou aux deux jours [p. ex., lundi, mercredi, vendredi]) Autres possibilités : Une fois par jour, 3 jours par semaine, ou 2 fois par jour, 7 jours par semaine |
| Dapsone | 2 mg/kg | PO | Une fois par jour |
| 4 mg/kg | PO | Une fois par semaine | |
| Pentamidine | 4 mg/kg | IV | Toutes les 2 à 4 semaines |
| Atovaquone | Nourrissons de 1 à 3 mois : 30 mg/kg | PO | Une fois par jour |
| Nourrissons de 4 à 24 mois : 45 mg/kg | PO | Une fois par jour |
| Médicament | Dose | Voie | Schéma posologique |
|---|---|---|---|
| Triméthoprime-sulfaméthoxazole | 150 mg/m2/jour de triméthoprime, et 750 mg/m2/jour de sulfaméthoxazole | PO | Deux fois par jour, 3 jours par semaine (journées consécutives [p. ex., lundi, mardi, mercredi] ou aux deux jours [p. ex., lundi, mercredi, vendredi]) Autres possibilités : Une fois par jour, 3 jours par semaine, ou 2 fois par jour, 7 jours par semaine |
| Dapsone | 2 mg/kg | PO | Une fois par jour |
| 4 mg/kg | PO | Une fois par semaine | |
| Pentamidine | 4 mg/kg | IV | Toutes les 2 à 4 semaines |
| Atovaquone | Nourrissons de 1 à 3 mois : 30 mg/kg | PO | Une fois par jour |
| Nourrissons de 4 à 24 mois : 45 mg/kg | PO | Une fois par jour |
IV : intraveineuse; PO : orale
La prévention de la tuberculose
Les populations vulnérables à l'infection au VIH-1 et à la tuberculose (TB) se chevauchent. Par conséquent, si un nourrisson naît d'une mère infectée au VIH-1, il convient de vérifier le statut d'infection à la tuberculose de la mère et des autres membres de la maisonnée. Si la mère présente une tuberculose miliaire hématogène, le nourrisson devrait subir une évaluation de tuberculose congénitale, telles que le prévoient les lignes directrices américaines ou canadiennes au sujet de la tuberculose (46–48). Si la mère ou un membre de la maisonnée souffre de tuberculose active contagieuse, le nourrisson devrait être séparé de cette personne, dans la mesure du possible, jusqu'à ce qu'elle ne soit plus contagieuse. Si le nourrisson est exposé à la tuberculose, il devrait être pris en charge conformément aux lignes directrices américaines ou canadiennes au sujet de la tuberculose (46–48). Bien que le vaccin contre le bacille de Calmette-Guérin soit largement utilisé pour les nourrissons du monde entier afin de prévenir la tuberculose, il est rarement administré dans la plus grande partie de l'Amérique du Nord, et il est contre-indiqué chez les nourrissons infectés par le VIH-1 ont dont le statut de VIH-1 est inconnu (49).
L'immunisation
Tous les vaccins systématiques des nourrissons doivent être administrés aux nourrissons exposés au VIH-1 (50,51). Cependant, si l'infection au VIH-1 est confirmée, il faut respecter les lignes directrices sur les nourrissons infectés par le VIH-1 (50–54).
La surveillance de la toxicité découlant de l'exposition à des antirétroviraux in utero et pendant la première enfance
Les nourrissons nés d'une mère infectée au VIH-1 qui ont reçu des soins prénatals et qui sont traités conformément aux lignes directrices du US Public Health Service à l'égard du traitement de l'infection au VIH-1 seront exposés à des antirétroviraux in utero et pendant la première enfance (1,13,55,56). Certaines études laissent supposer qu'une association d'antirétroviraux pendant la grossesse accroît le risque de prématurité et d'autres issues néfastes de la grossesse (57). Cependant, selon une analyse des issues de sept études auxquelles 3 266 femmes enceintes infectées par le VIH-1 avaient participé, la thérapie associative n'entraîne pas un accroissement des taux de prématurité, de petits poids de naissance, de mauvais indices d'Apgar ou de morti-naissances (58).
Les données disponibles sur la toxicité à court et à long terme du nourrisson exposé à une association d'antirétroviraux in utero sont limitées (10,59). Les conséquences néfastes à court terme les plus fréquentes de la prophylaxie à la ZDV sont l'anémie (10,59). Par conséquent, les nourrissons qui reçoivent de la ZDV devraient subir un hémogramme à la naissance, à un mois et à deux mois de vie (tableaux 1 et 2). Une lactatémie transitoire a également été observée, mais on n'en connaît pas la signification (60,61). Une dysfonction mitochondriale a été décrite chez huit des 1 754 (0,46 %) nourrissons non infectés d'une cohorte française exposée in utero à la ZDV et au 3TC ou à la ZDV seule (62). Deux de ces nourrissons infectés ont développé une maladie neurologique grave et sont décédés (tous deux avaient été exposés à la ZDV et au 3TC); trois ont présenté des symptômes légers à modérés (y compris une myocardiopathie transitoire) et trois ne présentaient aucuns symptômes sauf des anomalies transitoires d'après les examens de laboratoire, y compris une forte concentration de lactate (62). Une autre évaluation de la toxicité mitochondriale a été menée auprès de 4 392 enfants non infectés par le VIH ou dont le statut d'infection était indéterminé (dont 2 644 exposés à des antirétroviraux pendant la période périnatale) suivis au sein de la cohorte pédiatrique française ou repérés grâce à un registre national de la France mis au point pour déclarer les cas possibles de dysfonction mitochondriale chez les enfants exposés au VIH. Des données probantes de dysfonction mitochondriale ont été repérées chez 12 enfants (y compris les huit cas déjà déclarés), qui avaient tous été exposés à des antirétroviraux pendant la période périnatale, pour une incidence de 0,26 % à 18 mois (63). Aucune observation de ce genre n'a été déclarée auprès d'autres cohortes (10,64). Le groupe d'étude de la cohorte périnatale française a également déclaré une augmentation potentielle du taux de convulsions fébriles précoces chez les nourrissons non infectés exposés à des antirétroviraux (risque cumulatif de première convulsion fébrile de 1,1 % avant 18 mois chez les nourrissons exposés à des antirétroviraux, par rapport à 0,4 % des nourrissons non exposés) (65). La valeur de cette association d'observations cliniques et de laboratoire avec l'exposition à des antirétroviraux in utero est controversée (59,64). Cependant, si elles sont causales, les maladies graves ou les décès semblent d'une extrême rareté, et la morbidité ou la mortalité potentielle doit être comparée aux bénéfices démontrés de la ZDV à réduire de près de 70 % le risque de transmission d'infection fatale de la mère à l'enfant. Ces données étayent l'importance du suivi à long terme de tout enfant exposé à des antirétroviraux, quel que soit son statut d'infection (13).
Même si l'exposition à la monothérapie de ZDV ne semble pas tératogène, l'exposition in utero à de multiples antirétroviraux est de plus en plus courante, et on ne sait pas grand-chose du risque tératogène de telles expositions (13,56,66,67). Par exemple, l'éfavirenz, un inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléoside, est tératogène chez les singes et responsable d'importantes malformations du système nerveux central chez les bébés macaques de Buffon (56). Un cas de myéloméningocèle a été déclaré chez un nourrisson humain né d'une mère qui avait reçu de l'éfavirenz à la conception et pendant le premier trimestre de grossesse (67,68). L'exposition de singes fœtaux au téno-fovir ne s'associait pas à des anomalies structurelles macroscopiques, mais à des concentrations circulatoires plus faibles du facteur de croissance, à une diminution du poids de naissance de 13 % et à une diminution transitoire de la porosité osseuse (56). L'hydroxyurée est un autre antirétro-virus dont la tétragénicité a été observée dans plusieurs espèces animales, mais dont les données sur les grossesses humaines sont limitées (69–71). D'autres médicaments administrés à la mère en cas de complications associées à l'infection au VIH-1 peuvent également être tératogènes. Par exemple, le fluconazole est associé à des anomalies crâniofaciales, squelettiques et cardiaques congénitales chez les nourrissons; toutefois, la valeur de cette association demeure controversée (72–74).
Tant qu'on ne possédera pas plus de données sur l'innocuité de l'exposition aux antirétroviraux in utero, les nourrissons devraient subir des examens à la naissance afin de déceler des anomalies congénitales (13,56) et être évalués à six mois et aux visites annuelles afin d'analyser les effets négatifs à long terme de l'exposition aux médicaments. Au suivi, l'évaluation comprend une évaluation des signes et symptômes laissant suggérer la présence d'une toxicité mitochondriale (75,76). Les signes et symptômes de toxicité mitochondriale sont variés et généralement non spécifiques, mais les signes et symptômes graves incluent des manifestations neurologiques, y compris une encéphalopathie, des convulsions afébriles ou des retards de développement, des symptômes cardiaques attribuables à une myocardiopathie et des symptômes gastro-intestinaux attribuables à l'hépatite. L'examen physique devrait inclure une évaluation du développement. Si des anomalies laissant supposer une toxicité mitochondriale sont observées, il faut demander une consultation avec un spécialiste compétent dans ce domaine. Il existe des variations régionales pour ce qui est de leur spécialité; il peut s'agir de neurologues, de spécialistes de troubles métaboliques ou de spécialistes des infections au VIH-1.
Les tests pour les membres de la famille
Il faut offrir au père du nourrisson et à tous les membres de sa fratrie un test de détection de l'infection au VIH-1. Le test devrait être fortement recommandé. L'âge des membres de la fratrie ne devrait pas représenter un élément dissuasif, parce qu'il est possible que des enfants infectés pendant la période périnatale demeurent asymptomatiques de nombreuses années, et même jusqu'à l'adolescence.
Les conseils thérapeutiques et le soutien
Lorsqu'il prodigue des conseils thérapeutiques à la mère d'un nourrisson exposé au VIH-1, le pédiatre devrait tenir compte du fait que le diagnostic peut être récent pour la mère, dont l'infection a peut-être été dépistée pendant ou après la grossesse. Le diagnostic a de profondes répercussions pour la mère et la famille. Si la mère ne reçoit pas encore de soins, elle devrait être orientée vers une équipe de soins du VIH-1. Certaines familles peuvent avoir besoin de soutien supplémentaire en raison d'une maladie au VIH-1 ou du décès d'autres membres de la famille. D'autres facteurs sociaux peuvent également susciter le besoin de services sociaux supplémentaires, tels que la pauvreté, la toxicomanie, la dépression, l'absence de soins de santé, le chômage, la difficulté à se trouver un toit, la violence domestique et la crainte de perdre un soutien et des services établis, tels que la perte du soutien du conjoint, d'un emploi, d'une assurance ou du régime d'assurance-maladie. Les adolescentes enceintes sont particulièrement vulnérables, surtout si elles sont au début de l'adolescence (de 10 à 14 ans). Pour ce qui est des femmes et des familles d'autres pays, d'autres facteurs reliés à leur culture entrent souvent en ligne de compte, de même que des préoccupations quant à leur statut d'immigrant.
Lorsqu'il prodigue des conseils thérapeutiques à de nouveaux parents ou à des personnes qui s'occupent d'un nourrisson exposé au VIH-1, le pédiatre devrait leur présenter un aperçu de la planification des soins médicaux (tableau 2). Les sujets qu'il importe d'aborder sont les médicaments en vue de prévenir l'acquisition périnatale de l'infection au VIH-1 et d'infections opportunistes comme la PPC, le calendrier des visites de suivi pour les évaluations et les essais de laboratoire (à la fois pour diagnostiquer le VIH-1 et pour surveiller les effets secondaires associés à l'exposition à des antirétroviraux). Il faut indiquer aux mères de ne pas allaiter (28). Les parents et les personnes qui s'occupent du nourrisson devraient être informés de l'importance d'une évaluation rapide si l'enfant devient malade. Dans le cas du nourrisson en foyer d'accueil, les personnes qui s'occupent de lui devraient posséder assez d'information sur sa santé, y compris son statut d'infection au VIH-1, afin de lui garantir des soins convenables. Il faut souligner la nécessité de respecter la confidentialité (77). L'infection au VIH-1 ne constitue pas une raison d'exclure l'enfant des services de garde (78). Les pédiatres devraient discuter de la nécessité de prévoir les futurs soins de l'enfant si la mère devenait malade en raison de son infection au VIH-1 (79).
SOMMAIRE
Dans la mesure du possible, l'infection au VIH-1 de la mère devrait être décelée avant ou pendant la grossesse, afin d'entreprendre les soins de la mère plus rapidement et d'adopter des interventions plus efficaces pour prévenir la transmission périnatale.
Si le statut d'infection au VIH-1 de la mère est inconnu à la naissance du nourrisson, le test de dépistage du VIH-1 pour la mère ou le nourrisson est recommandé, sous réserve du consentement maternel, et les résultats doivent être disponibles dans les 24 heures suivant la naissance. Le DIE accéléré et le test de dépistage rapide du VIH-1 peuvent alors être utilisés.
Si les résultats du test de dépistage du VIH-1 sont positifs, une prophylaxie antirétrovirale devrait être rapidement instaurée chez le nourrisson, et un test corroboratif du VIH-1 devrait être exécuté.
Les mères infectées au VIH-1 ne devraient pas allaiter leur nourrisson et devraient être informées de modes d'alimentation sûrs (28).
Il faut examiner l'information au sujet de la santé de la mère afin de déterminer si le nourrisson exposé au VIH-1 risque aussi d'avoir été exposé à des co-infections maternelles, y compris la tuberculose, la syphilis, la toxoplasmose, l'hépatite B ou C, le cytomégalovirus et le virus d'herpès simplex. Les tests diagnostiques et le traitement du nourrisson dépendent des observations faites chez la mère.
Les pédiatres devraient prodiguer des conseils thérapeutiques aux parents et aux personnes qui s'occupent de nourrissons exposés au VIH-1 au sujet de l'infection au VIH-1, y compris des conseils préventifs sur l'évolution de la maladie, des mesures de contrôle de l'infection, les soins du nourrisson, les tests diagnostiques et la toxicité potentielle des médicaments.
Tous les nourrissons exposés au VIH-1 devraient subir un test de dépistage virologique du VIH-1 à la naissance, entre quatre et sept semaines de vie et entre huit et 16 semaines de vie, pour exclure raisonnablement l'infection au VIH-1 au plus tôt. Si les résultats d'un test sont positifs, ce test devrait être repris immédiatement en vue d'être confirmé. Si tous les résultats des tests sont négatifs, le nourrisson devrait subir un test de dépistage sérologique à 12 mois ou plus tard afin de documenter la disparition des anticorps du VIH-1, qui permettent d'exclure tout à fait l'infection au VIH-1.
Tous les nourrissons exposés à des antirétroviraux in utero ou pendant leur première enfance devraient faire l'objet d'une surveillance de toxicité à court et à long terme aux médicaments.
La prophylaxie contre la PPC devrait être entreprise entre quatre et six semaines de vie chez les nourrissons exposés au VIH-1 chez qui l'infection n'est pas exclue. Cette prophylaxie pourra être abandonnée lorsque l'infection au VIH-1 aura été raisonnablement exclue.
L'immunisation et le dépistage de la tuberculose doivent être assurés aux nourrissons exposés au VIH-1, conformément aux lignes directrices nationales. Aux États-Unis, les lignes directrices sur l'immunisation sont établies par l'American Academy of Pediatrics, le comité consultatif des pratiques d'immunisation des Centers for Disease Control and Prevention et l'American Academy of Family Physicians, tandis qu'au Canada, les lignes directrices sont établies par le Comité consultatif national d'immunisation.
Le test de dépistage du VIH-1 devrait être offert et recommandé aux membres de la famille.
Le praticien qui soigne un nourrisson exposé au VIH-1 ou infecté par le VIH-1 devrait consulter un spécialiste du VIH-1 infantile et, si la mère infectée par le VIH-1 est une adolescente, consulter un praticien qui soigne les adolescents.
SOCIÉTÉ CANADIENNE DE PÉDIATRIE, COMITÉ DES MALADIES INFECTIEUSES ET D'IMMUNISATION (2003–2004)
Membres :Docteurs Upton Allen, Toronto (Ontario); H Dele Davies, East Lansing (Michigan) États-Unis; Simon Richard Dobson, Vancouver (Colombie-Britannique); Joanne Embree (présidente), Winnipeg (Manitoba); Joanne Langley, Halifax (Nouvelle-Écosse); Dorothy Moore, Montréal (Québec); Gary Pekeles (représentant du conseil), Montréal (Québec)
Conseillers :Docteurs Gilles Delage, Saint-Laurent (Québec); Noni MacDonald, Halifax (Nouvelle-Écosse)
Représentants :Docteurs Scott Halperin, Halifax (Nouvelle-Écosse) (IMPACT); Susan King, Toronto (Ontario) (Canadian Paediatrics AIDS Research Group); Monica Naus, Vancouver (Colombie-Britannique) (Santé Canada); Larry Pickering, Atlanta (Géorgie) États-Unis (comité des maladies infectieuses de l'American Academy of Pediatrics)
Auteure principale :Susan M King, Toronto (Ontario)
COMITÉ DU SIDA INFANTILE DE L'AMERICAN ACADEMY OF PEDIATRICS (2002–2003)
Membres :Docteurs Mark W Kline (président), Houston (Texas); Robert J Boyle, Charlottesville (Virginie); Donna C Futterman, Bronx (New York); Peter L Havens, Milwaukee (Wisconsin); Lisa M Henry-Reid, Chicago (Illinois); Susan M King, Toronto (Ontario); Jennifer S Read, Bethesda (Maryland); Diane W Wara, San Francisco (Californie)
Représentants :Docteurs Mary G Fowler, Atlanta (Géorgie) (Centers for Disease Control and Prevention); Lynne M Mofenson, Silver Spring (Maryland) (National Institute of Child Health and Human Development)
Personnel :E Jeanne Lindros, Elk Grove Village (Illinois)
Les recommandations du présent énoncé ne constituent pas une démarche ou un mode de traitement exclusif. Des variations tenant compte de la situation du patient peuvent se révéler pertinentes. Les adresses Internet sont à jour au moment de la publication.
